Quatro medicamentos diferentes estão actualmente disponíveis na Suíça para a profilaxia de recaídas da dependência do álcool, que são geralmente seguros e bem tolerados. Apesar da elevada prevalência da dependência do álcool na população, a doença raramente é diagnosticada e tratada correctamente numa fase precoce. Apesar da sua eficácia, os medicamentos preventivos de recaídas são prescritos relativamente raramente. A profilaxia de recaída deve ser idealmente combinada com medicação e psicoterapia.
A dependência do álcool é um distúrbio neuropsiquiátrico crónico recorrente com etiologia multidimensional devido à interacção de factores físicos, psicológicos e sociais, com base na predisposição genética e nas alterações neuropsiquiátricas nos circuitos de neurotransmissão devido ao consumo de álcool. O alcoolismo é um dos maiores problemas de saúde a nível mundial e também na Suíça. O alcoolismo tem consequências de grande alcance com consequências físicas, psicológicas, sociais e económicas para a pessoa afectada, bem como para os seus semelhantes e para a sociedade. Na Suíça, cerca de 250.000 pessoas são viciadas em álcool, cerca de dois terços das quais são homens. Isto corresponde a 3,9% da população (pessoas com mais de 15 anos) [1]. De acordo com um estudo da FOPH, cada duodécimo falecimento na Suíça é atribuível ao consumo de álcool (consequências do consumo crónico de álcool e acidentes).
Medicação para profilaxia de recaída
Na Suíça, estão actualmente disponíveis quatro medicações diferentes para a profilaxia de recaída da dependência do álcool: Disulfiram (Antabus®), acamprosato (Campral®), naltrexona (Naltrexin®) e nalmefeno (Selincro®) com o conceito de terapia “as-need” (Tab. 1 ). Embora a eficácia destes medicamentos tenha sido provada várias vezes, apenas uma pequena proporção de doentes dependentes de álcool é tratada adequadamente até à data, porque o problema não é reconhecido e diagnosticado, os doentes e a doença são estigmatizados e os médicos carecem frequentemente de conhecimentos específicos relativamente ao tratamento e ao uso sensato de medicamentos preventivos de recaída. Segundo um estudo americano, menos de 30% dos pacientes dependentes de álcool estão em tratamento adequado, e menos de 10% recebem terapia com medicação preventiva de recaída [2].
Diferentes tipos de anseios
O desejo refere-se à pressão viciante, ao consumo compulsivo ou ao desejo irresistível do paciente de consumir a substância viciante. Distinguem-se três tipos diferentes de anseios [3]:
A ânsia de recompensar: Na ânsia de recompensar, o foco está nos efeitos subjectivamente agradáveis do consumo de álcool, que levam o doente dependente a lutar por este estado agradável através do efeito de reforço positivo. A dependência do álcool é desencadeada pelo sistema de recompensa e baseia-se numa desregulação no sistema opiáceo/dopamina. Os doentes com desejo de recompensa têm frequentemente um historial familiar de predisposição para a dependência do álcool e uma manifestação precoce da doença viciante. Os pacientes com desejo de recompensa parecem particularmente adequados à terapia com naltrexona ou nalmefeno, uma vez que estes agentes intervêm no sistema opiáceo de uma forma reguladora.
O desejo de alívio: O desejo de alívio é desencadeado por estados internos de tensão, emoções negativas e stress. O álcool é utilizado para evitar estes estados negativos. O doente viciado precisa, portanto, de álcool como meio de reprimir os problemas e experimentar o alívio dos estados internos de tensão. O desejo de alívio é particularmente comum nos doentes em fases avançadas da doença. Este grupo de pacientes parece particularmente adequado para a terapia com acamprosato, uma vez que o desejo de alívio se baseia numa desregulamentação do sistema GABA/glutamato.
Desejo obsessivo: O desejo obsessivo deve-se a uma desordem no controlo de impulsos, resultando num comportamento de consumo de álcool não planeado e impulsivo devido à perda de controlo. Como isto se baseia numa desregulação do sistema monoaminérgico, estes pacientes parecem particularmente adequados para a terapia com disulfiram.
Disulfiram (Antabus®)
O dissulfiram (dissulfureto de tetraetiltiuram [TETD]) é um derivado do thiuram aprovado como terapêutico aversivo para a dependência do álcool sob o nome comercial Antabus. O dissulfiram leva à inibição irreversível da aldeído desidrogenase no fígado e à inibição periférica e central da dopamina-β-hidroxilase (DBH) e das enzimas microssomais hepáticas [4]. Devido à inibição da aldeído desidrogenase hepática, o consumo de álcool leva à acumulação de acetaldeído tóxico, resultando numa síndrome de acetaldeído dentro de 10-30 minutos, que se manifesta como uma reacção do álcool-dissulfiram (ADR). Os seus sintomas são ruborização devido a vasodilatação no rosto e pescoço, sudação, dispneia, hiperventilação, tonturas, dores de cabeça, náuseas, vómitos, fraqueza, confusão, inquietação e ansiedade, bem como queda de pressão arterial, taquicardia e palpitações. As reacções graves vão desde a depressão respiratória, arritmias cardíacas e bradicardia até à descompensação circulatória com choque, insuficiência cardíaca aguda, enfarte do miocárdio e paragem cardíaca. Além disso, podem ocorrer distúrbios de consciência e convulsões [5].
A ADR suave resolve dentro de 1-3 horas sem necessidade de intervenção médica. No entanto, ainda não se conhece nenhuma farmacoterapia específica para uma ADR grave. A gravidade dos ADR está correlacionada com a concentração de drogas e a quantidade de álcool ingerido. Por conseguinte, a educação abrangente do paciente é de enorme importância e, para além da segurança, aumenta também a sua adesão. As consequências antecipadas e muito desagradáveis do consumo de álcool devem desencadear uma reacção aversiva no paciente e suprimir psicologicamente o comportamento de beber [6].
Após a ingestão oral de dissulfiram, a concentração plasmática máxima da substância activa é atingida após 8-10 horas com uma meia-vida de sete horas [4]. O efeito aversivo dura 1-4 dias a uma dose diária de 0,2-0,5 g, e em casos raros até 14 dias após a última dose. Devido à longa meia-vida, a administração semanal de 1-2 g também é possível [7]. Os efeitos secundários da substância sozinha, sem a combinação com álcool, são fadiga, odor desagradável do corpo e da boca, dor de cabeça, diarreia, dermatite alérgica, disfunção sexual e queda ou aumento da pressão arterial [5]. Devido ao aumento da concentração de dopamina cerebral causada pela inibição de DBH, sintomas mentais tais como depressão e psicose manifesta ou paranóica e alucinógena podem raramente ocorrer, especialmente em pacientes com predisposição [8]. Os efeitos secundários perigosos são a acidose láctica e a hepatite tóxica (1:25.000), que ocorre principalmente nos dois primeiros meses de terapia. Por conseguinte, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser realizada de quinze em quinze dias durante três meses para detecção precoce. Se as enzimas hepáticas triplicarem, a droga deve ser descontinuada imediatamente.
As contra-indicações ao tratamento com disulfiram incluem doenças psicóticas agudas, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, cirrose hepática descompensada, varizes esofágicas, hipertiroidismo e gravidez [9]. Devido à inibição da enzima mediada pelo citocromo P-450, o efeito dos antidepressivos tricíclicos, fenitoína, warfarina, diazepam e clordiazepóxido pode ser potenciado.
Um pré-requisito importante para garantir a segurança e eficácia da terapia é a ingestão controlada e supervisionada do fármaco, porque isso aumenta a conformidade e a eficácia psicológica [10]. Sob entrega não supervisionada, poucos pacientes tomam de facto o medicamento de forma fiável, pelo que este tem poucos benefícios [11]. No âmbito de um conceito global terapêutico abrangente com ingestão supervisionada do medicamento, uma redução impressionante do risco de recaída poderia ser demonstrada por um aumento significativamente elevado dos dias de abstinência [6,12,13]. Uma nova meta-análise sobre o dissulfiram também foi capaz de demonstrar a superioridade da terapia supervisionada do dissulfiram sobre a ingestão não supervisionada de medicamentos, bem como o maior efeito de tratamento do dissulfiram em comparação com a naltrexona e o acamprosato [14].
Porque uma proporção considerável do efeito se deve provavelmente aos aspectos psicológicos aversivos e à supervisão médica regular [10]Apenas o desenho do estudo não cego mostra uma diferença entre disulfiram e placebo, porque num estudo cego os efeitos psicologicamente aversivos nos dois grupos são difusos e, portanto, não podem ser demonstrados efeitos de tratamento significativos apesar da eficácia clínica. [14]. Por outro lado, os efeitos farmacológicos também estão directamente envolvidos no efeito: Assim, a inibição da DBH é presumivelmente responsável pela eficácia demonstrável do disulfiram na prevenção da dependência da cocaína e do jogo patológico [15,16], e a inibição da formação de norepinefrina pode ser responsável pela redução do desejo de álcool [17].
O tratamento com disulfiram parece ser particularmente eficaz em doentes com desejos obsessivos (comportamento impulsivo de beber) [11]. O Disulfiram também provou ser seguro e eficiente no tratamento a longo prazo [18]. A terapia com disulfiram custa cerca de CHF 13 por mês (custos de medicamentos puros).
Acamprosato (Campral®)
Acamprosato (bis-acetil homotaurinato de cálcio) é um derivado do aminoácido endógeno N-acetil homotaurina, que ocorre como neuromodulador no cérebro, e também tem semelhanças estruturais com o glutamato, GABA, aspartina, glicina e taurina [5]. Tal como a homotaurina endógena, o acamprosato é um antagonista não específico dos receptores GABA. Contudo, o efeito principal é mediado pelo antagonismo funcional no receptor NMDA (receptor gutamatérico N-metil-aspartato), porque a atenuação do efeito glutamato excitatório inibe a hiperexcitabilidade glutamatégica, que é parcialmente responsável pela patogénese da dependência do álcool [19].
Como o acamprosato modula a transmissão glutamatérica, o medicamento é particularmente adequado para pacientes com desejo de alívio [20] e serve para manter a abstinência. Devido à fraca absorção intestinal, à curta meia-vida de três a um máximo de oito horas e à baixa biodisponibilidade, o medicamento deve ser tomado em doses relativamente elevadas e a intervalos curtos. A dose diária é de 1,3-2 g, dividida em três doses únicas de dois comprimidos contendo cada um 333 mg de substância activa [5].
Os efeitos secundários podem incluir diarreia, prurido, fadiga, sonolência e dores de cabeça. No entanto, de um modo geral, a substância é bem tolerada. Devido à eliminação puramente renal, não deve ser tomada em insuficiência renal. Uma contra-indicação importante é a hipercalcemia, devido ao elevado teor de cálcio na substância activa. Outras contra-indicações são a gravidez e o aleitamento materno. O acamprosato tem a vantagem de também poder ser tomado em casos de insuficiência hepática grave, devido à falta de metabolização hepática.
Devido à gama terapêutica muito elevada, as intoxicações com acamprosato são extremamente raras [5]. Não há potencial de dependência, não há aumento da toxicidade do álcool e não há interacções relevantes. A duração recomendada do tratamento é de doze meses [21]. As metanálises sobre o acamprosato mostraram um tamanho de efeito de 0,26 com uma proporção de abstinência contínua durante seis meses de 36,1% com acamprosato contra 23,4% com placebo. O NNT é 7,5 [22]. Outra meta-análise estima que o efeito não é tão elevado, mas reconhece o acamprosato como uma profilaxia de recaída de baixo risco e moderadamente eficaz da dependência do álcool [21]. O custo do tratamento com acamprosato é de 80-100 CHF por mês.
Naltrexona (Naltrexin®)
A naltrexona é um antagonista do receptor opiáceo puro com um efeito predominante no receptor μ-opioide; não tem efeito farmacológico próprio, mas uma ligeira afinidade adicional para os receptores opiáceos μ- e κ-opioide [5]. Quando o álcool é ingerido, os receptores opiáceos não são activados, o que significa que o efeito subjectivamente agradável do álcool não pode ser percebido devido à saída bloqueada de dopamina [23]. Isto conduz, portanto, a uma redução do consumo de álcool, uma vez que o desejo de alívio, em particular, é reduzido [24]. O tratamento com naltrexona tem como objectivo manter a abstinência e reduzir a quantidade de bebida.
Após absorção oral de naltrexona, a metabolização ocorre no fígado (95% da substância activa). Apesar do enorme efeito de primeira passagem e da curta meia-vida do plasma de quatro horas, o bloqueio do receptor dura 72-108 horas devido à forte afinidade [25]. A excreção é principalmente renal.
Os efeitos secundários mais comuns da naltrexona envolvem o tracto gastrointestinal com náuseas, vómitos, diarreia e perda de apetite. Além disso, podem ocorrer dores de cabeça, nervosismo, fadiga, distúrbios do sono, sintomas de ansiedade e sonolência. Devido à metabolização hepática, existe uma hepatotoxicidade dose-dependente, pelo que hepatite aguda e insuficiência hepática grave são contra-indicações. Outra contra-indicação importante é a dependência opiácea, porque a administração de naltrexona pode desencadear uma grave síndrome de abstinência. A terapia da dor com opiáceos é também uma contra-indicação. Apesar do efeito antagónico opióide, as síndromes depressivas são extremamente raras como um efeito secundário. Não há potencial para dependência [5,26] e a droga é geralmente bem tolerada. A dose diária é de 50 mg de naltrexona com um comprimido.
As metanálises sobre a naltrexona mostraram um efeito preventivo de recaída significativo ao reduzir a frequência do consumo de álcool e de recaídas graves com um tamanho de efeito de 0,28 e um NNT de 7 [27]. Outra meta-análise estima o efeito um pouco menor e conseguiu demonstrar uma redução do risco do consumo de álcool para 83% do risco do grupo de controlo [26]. Para melhorar a conformidade, a naltrexona de libertação lenta (Vivitrol®), que é administrada i.m. uma vez por mês, também pode ser utilizada, mas não está actualmente aprovada na Suíça [28]. O custo mensal da terapia com naltrexona oral é de cerca de CHF 180.
Nalmefeno (Selincro®)
Tal como a naltrexona, o nalmefeno é um antagonista dos receptores opiáceos; estruturalmente, as substâncias activas estão intimamente relacionadas. Tal como a naltrexona, o nalmefeno tem um efeito antagonista no receptor µ- e κ-opioide mas, em contraste, uma actividade agonista parcial no receptor κ-receptor [26]. Assim, o medicamento tem uma influência adicional no sistema dynorphin-kappa, que desempenha um papel no desenvolvimento e manutenção de uma doença viciante [29]. O nalmefeno parece estar particularmente indicado em doentes com desejo de recompensa, o que está frequentemente associado ao início precoce do alcoolismo (antes dos 25 anos) e da predisposição genética (Cloninger tipo II) [30].
Em contraste com os outros medicamentos para a prevenção de recaídas da dependência do álcool, o nalmefene tem um conceito de tratamento completamente novo: o objectivo principal do tratamento não é manter a abstinência, mas reduzir a quantidade de álcool consumida. Neste caso, o nalmefeno é utilizado como medicamento a pedido e é tomado pelo paciente 1-2 horas antes do consumo previsto de álcool. Após a ingestão oral, o nalmefeno é absorvido muito rapidamente e conduz a uma ocupação receptora rápida mas duradoura devido à sua longa meia-vida (10,8 h, intervalo 5,6-16 h) [31].
O espectro dos efeitos secundários é semelhante ao da naltrexona e afecta principalmente o tracto gastrointestinal com náuseas e vómitos e o SNC com fadiga e sonolência. No entanto, apesar de efeitos secundários e contra-indicações semelhantes, o nalmefeno é melhor tolerado e menos hepatotóxico do que a naltrexona.
A abordagem inovadora do tratamento de não tomar uma dose diária constante, mas utilizar o nalmefeno como um medicamento necessário, destina-se a promover a participação activa do paciente no tratamento e a ter uma influência positiva na auto-eficácia, porque o paciente decide quando tomar o medicamento (18 mg). Esta estratégia de tratamento é particularmente adequada para pacientes para os quais a abstinência total não parece ser realista ou que se esforçam por “consumo controlado”.
Num grande estudo controlado por placebo, a eficácia da terapia necessária com nalmefeno foi demonstrada pela redução significativa da quantidade total de álcool consumida e pela redução dos dias com consumo significativo de álcool [32]. Clinicamente, o nalmefeno tem sido estudado em doses de 5, 20 e 40 mg, com doses mais elevadas mais frequentemente associadas a efeitos secundários [33]. Normalmente, é utilizada a dosagem de 18-20 mg de nalmefeno.
Num estudo controlado por placebo sobre a tolerabilidade e segurança da terapia com nalmefeno com 18 mg, não foram identificadas complicações graves e a tolerabilidade foi geralmente muito boa [34]. O único efeito secundário comum era uma sonolência e confusão suave e transitória. Além disso, não foram encontradas diferenças de segurança e tolerabilidade do medicamento entre a população alvo e a população total. Ao contrário do pressuposto farmacológico, o nalmefeno não causa sintomas depressivos ou um aumento do suicídio, mas, pelo contrário, tem um efeito ligeiramente protector. Em contraste com a naltrexona, o nalmefeno parece ter um efeito hepatotóxico baixo [34].
O Nalmefene é ainda uma das mais recentes drogas para a profilaxia de recaída da dependência do álcool, pelo que os custos de tratamento são correspondentemente caros. Uma vez que o nalmefeno é utilizado como um medicamento a pedido, não podem ser dados custos mensais de tratamento. O custo é de 105 CHF para 14 comprimidos de 18 mg.
Substâncias activas com utilização não rotulada
Topiramato (Topamax®) é um medicamento para o tratamento da epilepsia e para a profilaxia da enxaqueca e da dor de cabeça de clusters e pertence à classe de substâncias dos medicamentos antiepilépticos. O topiramato inibe a actividade neuronal ao inibir os receptores glutamatérficos excitatórios da AMPA e ao estimular os receptores GABA inibitórios. Tem também uma influência moduladora nos canais de sódio e cálcio dependentes da tensão, bem como nas isoenzimas de anidrase carbónica.
Uma vez que o topiramato inibe a libertação de dopamina no sistema corticomesolímbico, a substância pode ser utilizada fora do rótulo para manter a abstinência na dependência do álcool. Num estudo duplo-cego randomizado e controlado por placebo sobre a segurança e eficácia do topiramato na prevenção de recaídas, foi demonstrada uma redução significativa do consumo de álcool e do risco de recaídas. No entanto, os efeitos secundários, tais como paraestesia, distúrbios do paladar, anorexia e concentração reduzida são comuns durante a terapia [35].
Baclofeno (Lioresal®) é um derivado do γ-aminobutírico (GABA) e pertence ao grupo dos relaxantes musculares centrais. Como agonista do receptor GABAB, inibe a excitação do neurónio motor ao inibir a libertação do transmissor pré-sináptico excitatório. Além disso, os neurónios motores são também directamente inibidos pós-sinapticamente pelo baclofeno. Devido à inibição dos neurónios dopaminérgicos mesocorticais, o baclofeno também pode ser utilizado fora do rótulo para a profilaxia de recaída da dependência do álcool.
Devido à curta meia-vida de 3-4 horas, o medicamento deve ser tomado três vezes por dia. As doses individuais são aumentadas em 5 mg de cada vez, começando em 5 mg (=15 mg/d), até ser alcançada uma dose diária de 30-80 mg/d. Os efeitos secundários comuns são ataxia, confusão, sedação e sonolência, e distúrbios do sono. A overdose causa depressão respiratória e convulsões epilépticas, a abstinência causa fraqueza muscular, sintomas de ansiedade e alucinações. A substância activa é eliminada pura e simplesmente renalmente [36]. A droga é geralmente bem tolerada e também pode ser usada como terapia de segunda linha em pacientes com insuficiência hepática grave e hepatite alcoólica se forem resistentes ao acamprosato [37]. A eficácia clínica do baclofeno foi demonstrada em vários ensaios aleatórios duplo-cegos controlados por placebo, através de uma redução do desejo e de uma taxa de recidivas significativamente mais baixa [37–39].
Outras substâncias
Outros medicamentos que podem ser considerados como potenciais candidatos à profilaxia de recaída farmacológica da dependência do álcool, mas cuja eficácia ainda não foi suficientemente comprovada, são os anticonvulsivos/moduladores da dor gabapentina e pregabalina, o ondansetron antiemético, o rimonabant (retirado do mercado novamente), o memantine antidementivo assim como vários antidepressivos (fluoxetina, sertralina) e neurolépticos (quetiapina). O uso da varenicilina como agonista receptor parcial de acetilcolina para a cessação do tabaco ou prazosina, um antagonista do receptor α, também é discutido. Possíveis candidatos são também antagonistas de CRH, neuropeptídeos de regulação do stress ou antagonistas de ALDH-2 [5].
Tratamentos combinados
Como os fármacos acamprosato, naltrexona/nalmefeno e disulfiram visam alvos farmacodinamicamente diferentes, um tratamento combinado poderia ter um aditivo ou mesmo uma eficácia potencializadora. Estudos anteriores sobre tratamento combinado não encontraram interacções sérias, e a tolerabilidade era geralmente boa. Contudo, a situação do estudo é ainda insuficiente.
Acamprosato e naltrexona: Um ensaio duplo-cego, aleatorizado e controlado por placebo mostrou uma eficácia melhorada do tratamento combinado sobre placebo e as monoterapias com acamprosato ou naltrexona [40]. No entanto, este resultado não pôde ser reproduzido em dois outros estudos [41,42].
Naltrexona e disulfiram: Em três estudos diferentes, não foi possível mostrar nenhum efeito aditivo ou mesmo potenciador do tratamento combinado [43–45].
Acamprosato e disulfiram: Um estudo multicêntrico controlado mostrou uma melhor eficácia do tratamento combinado em comparação com as monoterapias, prolongando a duração da abstinência [46]. Não puderam ser detectadas interacções entre os medicamentos.
Literatura:
Apenas as fontes mais importantes são mencionadas abaixo. Todas as outras fontes mencionadas podem ser solicitadas ao autor.
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