Numa entrevista com DERMATOLOGIE PRAXIS, o Dr. med. Simon Müller, médico sénior em dermatologia no Hospital Universitário de Basileia, fala sobre o tema “Terapia da psoríase em placas”. Dá uma visão abrangente dos desenvolvimentos dos últimos anos, discute as vantagens e desvantagens da era biológica e fala sobre as suas experiências na clínica. A selecção dos pacientes, a marcha psoriásica e a aderência são também abordadas.
Dr. Müller, como avalia pessoalmente os desenvolvimentos na terapia da psoríase desde a viragem do milénio? Ou mais especificamente: Que vantagens e desvantagens decisivas trouxe a era da biologia para si como clínico?
Dr. Müller:
A introdução da biologia estimulou a investigação tanto básica como clínica sobre a psoríase. Como resultado, foram feitos grandes progressos na compreensão da patogénese, mas também na tratabilidade. A enorme actividade de investigação na psoríase nos últimos 15 anos deve-se certamente em grande parte ao enorme volume do mercado global, que surge em parte devido à prevalência de cerca de 2% na população normal e à crónica.
Entretanto, como clínico, quase tenho um problema de luxo: posso escolher entre várias terapias de sistema bem e muito eficazes. Pode ser difícil acompanhar e decidir que terapia é a mais adequada para cada paciente. Para além da boa eficácia e da menor toxicidade orgânica em comparação com o metotrexato ou ciclosporina, a biologia também nos trouxe um novo perfil de efeitos secundários e uma multiplicação dos custos dos medicamentos em comparação com estas terapias convencionais do sistema – ambos aspectos que tenho de considerar como clínico.
Como se decide na clínica de dermatologia em Basileia quando usar a terapia local, UV ou de sistema (segue rigorosamente a severidade ou os valores PASI/BSA/DLQI)?
Em princípio, já seguimos as recomendações do Programa de Consenso Europeu de 2010 – ou seja, PASI >10 ou BSA >10, desde que o DLQI seja também >10. Em última análise, é claro, as necessidades do paciente e factores individuais tais como co-morbilidades também fluem para o planeamento da terapia. As recomendações incluem também critérios “suaves” para situações especiais que permitem uma certa margem de manobra, tais como resistência ao tratamento de pequenas áreas, infestação das unhas, genitais ou palmo-plantar. A avaliação de uma terapia de sistema em pacientes com artrite psoriásica, crianças, mulheres grávidas, pacientes com uma doença consumista ou infecciosa, demência ou mal-estar ocorre connosco na equipa ou num grupo. interdisciplinar.
Como funciona o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) como um instrumento de tomada de decisão em classificação de severidade? Na sua opinião, faz sentido valorizar tanto a avaliação subjectiva da doença sobre a avaliação clínica do médico no que diz respeito à decisão terapêutica?
A maioria dos ensaios mede a resposta PASI-75 ou, em ensaios mais recentes, a resposta PASI-90 ou até mesmo a depuração como o ponto final primário. Isto também é útil para que os estudos possam ser comparados, pelo menos, de forma objectiva. Por outro lado, a IPPAS não reflecte a avaliação subjectiva do paciente, resultando numa avaliação unilateral da gravidade centrada no médico. É por isso que pessoalmente considero o DLQI muito útil como um “instrumento de decisão”, porque uma resposta PASI-50 já pode trazer mais melhorias subjectivas para um doente do que, por exemplo, uma resposta PASI-75 para outro. Além disso, embora o PASI seja adequado para estudos clínicos, na minha experiência nem sempre é praticável na prática clínica diária e está sujeito a uma variabilidade significativa entre os médicos.
No entanto, o facto de o DLQI ser mesmo classificado como superior ao PASI de acordo com o mencionado Programa de Consenso Europeu é visto como controverso porque os doentes maltratados têm um risco acrescido de uma “marcha psoriásica” ou “erupção cutânea psoriásica” acelerada. um aumento da artrite psoriásica seria possível. Além disso, o DLQI pergunta apenas sobre os últimos sete dias, pelo que pode ser apenas um instantâneo insuficiente.
Na terapia local: Como e com que vantagens podem os corticosteróides tópicos ser combinados com análogos de vitamina D3 ou com ácido salicílico?
A terapia de combinação de corticosteróides tópicos com análogos de vitamina D3 ou ácido salicílico é mais potente do que a respectiva monoterapia e é de esteroides. Com análogos de vitamina D3, é importante notar que um máximo de um tubo de 100 g por semana deve ser utilizado devido ao potencial de hipercalcemia. De acordo com o compêndio de drogas, estas não devem ser usadas em crianças devido à falta de experiência, embora não esteja definido um limite de idade. O efeito queratolítico do ácido salicílico é útil desde que haja uma escala significativa, entre outras coisas para melhorar a penetração de corticosteróides tópicos. Nas crianças, a aplicação em larga escala de ácido salicílico não deve ser realizada devido à potencial neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Qual a importância actual da terapia UV (especialmente desde a introdução da biologia)?
As terapias UV têm sido um pilar fundamental do tratamento da psoríase moderada a grave durante décadas. No entanto, como pudemos demonstrar com base nos nossos próprios dados, o seu significado diminuiu claramente desde a introdução da biologia para esta indicação. Na nossa clínica, o número de tratamentos com terapia UV diminuiu aproximadamente para metade nos últimos 15 anos, e não realizamos nenhum sistema PUVA há vários anos. Contudo, a terapia UV ainda tem um papel importante nas formas suaves ou inicialmente nas formas moderadas a severas até que a terapia do sistema entre em vigor. Uma combinação adicional com terapia de sistema está contra-indicada devido ao risco potencialmente aumentado de fotocarcinogénese. Ocasionalmente, a terapia UV ainda pode oferecer uma alternativa a uma terapia de sistema – por exemplo, durante a gravidez ou no caso de certas contra-indicações, tais como hepatopatia grave.
Que novos desenvolvimentos ou substâncias activas existem no campo da biologia e das pequenas moléculas e como as classifica?
Nos últimos três anos, vários destes produtos, tais como os antagonistas da IL-17 secukinumab e brodalumab ou as pequenas moléculas apremilast, um inibidor da fosfodiesterase 4, e o tofacitinibe, um inibidor da janus kinase, atingiram a maturidade do mercado e, em alguns casos, já foram aprovados para psoríase e artrite psoriásica em alguns países. Destes, apenas Cosentyx® (secukinumab) é actualmente aprovado na Suíça. Os outros provavelmente também receberão aprovação neste país nos próximos um a dois anos.
A autorização de comercialização do brodalumab deu uma volta inesperada a 22 de Maio de 2015. Devido a relatos de pensamentos e acções suicidas durante a fase de “extensão do rótulo aberto”, a Amgen parou o desenvolvimento do brodalumabe com efeito imediato. A responsabilidade pelo brodalumab é agora da AstraZeneca e o futuro deste produto é incerto. Após Efalizumab e Briakinumab, este é mais um exemplo de uma retirada abrupta da biologia devido a preocupações de segurança pouco antes ou mesmo após a aprovação no mercado.
Numerosos outros produtos biológicos e pequenas moléculas estão actualmente a ser submetidos às fases II e III e irão provavelmente manter-nos ocupados a médio prazo. O verdadeiro valor de todos estes novos produtos só se tornará claro após cinco a dez anos de experiência de mercado. Em ensaios clínicos, no entanto, pelo menos alguns deles são promissores, pois podem funcionar mais rápida e eficientemente do que os biólogos estabelecidos. Terapias orais como o apremilast também podem oferecer novos benefícios.
Para além das novas terapias de sistema, os inibidores de Janus kinase, inibidores de fosfodiesterase e novos análogos de vitamina D estão actualmente a ser investigados como tópicos em ensaios clínicos. Há algumas vozes que dizem que a saturação do mercado já foi atingida para os antipsoriásicos – e ainda há algumas novas vozes em preparação. Assim, torna-se cada vez mais difícil que um único produto se destaque dos outros. Talvez esta saturação do mercado tenha um efeito favorável sobre os preços destas terapias do ponto de vista económico da saúde, o que seria bem-vindo. São também de esperar novas perspectivas, especialmente no que diz respeito aos preços, com os chamados biosimilares, que estimularão o mercado de antipsoriáticos nos próximos anos, quando expirar a protecção de patentes para etanercept e adalimumab.
Com que frequência é utilizado o metotrexato na sua clínica (em comparação com as outras terapias sistémicas convencionais ou os biólogos)?
O metotrexato é bem testado, muito frequentemente eficaz com boa tolerância e, ao mesmo tempo, o mais económico de todas as terapêuticas sistémicas para a psoríase. Por esta razão, continua a ser a terapia de primeira linha de escolha para a psoríase moderada a severa – contra-indicações incluídas. Excluindo a gravidez.
Como se decide qual a biologia mais adequada para cada paciente?
Essencialmente com base nas seis perguntas seguintes: 1. Existe artrite psoriásica? 2. O doente é obeso? 3. é mais importante começar o tratamento rapidamente? 4. A eficácia máxima (por exemplo, devido ao eritroderma) é mais importante? 5. Qual é a qualidade do cumprimento? As pausas na terapia são previsíveis?
As “recomendações suíças para o tratamento biológico na psoríase” ajudam então a encontrar a biologia apropriada, dependendo da situação. Estes foram estabelecidos em 2011. Entretanto, o ustekinumab também recebeu aprovação para a artrite psoriásica na Suíça e a Agência Europeia de Medicamentos avaliou positivamente o uso de adalimumab em crianças com psoríase com quatro anos ou mais de idade. Onde o secukinumab recém-lançado se posicionará em condições quotidianas continua por ver, mas a superioridade demonstrada sobre etanercept e ustekinumab nos estudos da fase III é pelo menos promissora.
Quão eficazes são os biólogos individuais aprovados para a psoríase em comparações de curto e longo prazo (existem estudos frente a frente suficientes nesta área)?
A interpretação das comparações da eficácia da biologia é complexa e cada fabricante pode citar pelo menos um estudo que diz porque é que o seu próprio produto é o melhor. Um problema é que não existem estudos frente-a-frente suficientes. Isto mudará, contudo, porque os novos produtos biológicos e as pequenas moléculas devem confirmar a sua razão de ser em comparações tão directas. Para os biólogos estabelecidos, a resposta PASI-75 é frequentemente comparada a partir de diferentes estudos com diferentes desenhos de estudo. A maioria dos ensaios de registo controlado aleatorizado são limitados a um período de 12-24 semanas. Depois disso, a comparabilidade torna-se ainda mais difícil porque são comparadas terapias combinadas, diferenças de dose, dados de registo não controlados e diferentes pontos finais.
Como regra geral, presumo que nos primeiros quatro a seis meses, o infliximab é o mais eficaz, o etanercept (2× 50 mg/semana) bastante mais fraco e adalimumab e ustekinumab algures no meio. No entanto, a adesão ao tratamento e a perda de eficácia, que ocorre em cerca de um quarto dos doentes, são também cruciais para a eficácia a longo prazo. O Etanercept tende a recuperar terreno aqui.
A sua experiência pessoal: os produtos biológicos são seguros de utilizar e são bem tolerados? Precisamos de distinguir entre inibidores alfa de TNF e anticorpos interleucinas a este respeito?
Sinto a tolerância e segurança dos inibidores alfa TNF e ustekinumab como muito bons em geral e vejo certas fraquezas na eficácia em alguns casos. Pessoalmente não experimentei nenhum dos muito discutidos efeitos secundários potencialmente graves da biologia, tais como infecções graves, fenómenos auto-imunes, “grandes eventos cardiovasculares”, doenças desmielinizantes ou malignas nos nossos pacientes. Por um lado, isto tem a ver com o facto de seleccionarmos cuidadosamente os pacientes. Além disso, estamos a esgotar a terapêutica do sistema convencional e, por conseguinte, talvez tratar menos pacientes com biologia do que outros hospitais universitários. A principal razão, porém, é que estes graves efeitos secundários são muito raros, com cinco a oito eventos por 100 doentes-anos, e só se tornam mensuráveis em populações maiores.
Como funciona realmente a aplicação das substâncias locais? Por vezes, até três substâncias activas diferentes têm de ser aplicadas diariamente (corticosteróides + análogos de vitamina D3 ou ácido salicílico + produtos de reposição de lípidos). O paciente só está preocupado com os cuidados de pele ou a aderência não sofre muito com tais terapias combinadas?
A praticabilidade e aceitação da terapia local é de importância crucial, caso contrário, não será utilizada. Recomendo a re-gorda de manhã após o banho, a terapia medicinal local à noite, pelo menos 30 minutos antes de dormir. Durante as duas primeiras semanas, recomendo um produto combinado como a pomada/gel Daivobet® para este fim, alternando diariamente com, por exemplo, a pomada Diprosalic® no caso de incrustação grossa. O uso duplo de corticosteróides tópicos não é recomendado, uma vez que isto apenas aumenta os efeitos secundários. Se necessário, recomendo uma oclusão com folha de celofane. Após estas duas semanas, os corticosteróides tópicos podem ser reduzidos a cerca de 2-3×/semana e os análogos de vitamina D3 podem ser utilizados como monoterapia nestes dias, juntamente com a re-gorduramento. Para áreas intertriginosas, recomendam-se inibidores de calcineurina tópica 1-2×/d.
O que é a chamada “marcha psoriásica” e que consequências tem ela para a terapia?
Isto refere-se ao conceito de que a psoríase como doença inflamatória também “passa por debaixo da pele” e não induz apenas processos inflamatórios nas articulações e ligações tendinosas. Devido às citocinas pró-inflamatórias, também conduz à resistência à insulina, que pode causar disfunção endotelial com aterosclerose e, em última análise, eventos cardiovasculares. Há provas crescentes de que a psoríase pode ser um factor de risco cardiovascular independente. Contudo, a prova de conceito ainda está pendente e é dificultada pelo facto de muitos pacientes com psoríase também terem os outros factores clássicos de risco cardiovascular. A obesidade per se também pode levar a citoquinas pró-inflamatórias upreguladas.
Assim, a “marcha psoriásica” é ainda um pouco hipotética, mas para mim é um indicador do bom controlo dos factores de risco cardiovascular em doentes com psoríase, porque mostraram um aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular em alguns grandes estudos epidemiológicos. No entanto, houve também estudos com resultados contrários, pelo que a situação dos dados continua a ser controversa.
Entrevista: Andreas Grossmann
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2015; 25(3): 10-13
