Dois estudos apresentados no Simpósio sobre Cancro Gastrointestinal 2015 em São Francisco foram dedicados à terapia de primeira e segunda linha do cancro colorrectal metastásico. Por um lado, a questão era se o regime mais intensivo de quimioterapia FOLFOXIRI é superior ao regime padrão FOLFIRI, e por outro lado, a adição de ramucirumab ao FOLFIRI após falha da terapia inicial foi testada.
TRIBE é um ensaio italiano fase III. Comparou duas quimioterapias de primeira linha em 508 pacientes com cancro colorrectal metastático: por um lado, o tratamento padrão FOLFIRI (ácido folínico [Leucovorin], 5-fluorouracil, irinotecan [Campto®]) mais bevacizumab, por outro, a combinação mais recente FOLFOXIRI (FOLFIRI, oxaliplatina) mais bevacizumab. Os resultados são encorajadores. Ambas as terapias foram administradas durante um máximo de doze ciclos (seis meses), seguido de uma fase de manutenção menos intensiva com bevacizumab e 5-FU (até à progressão).
Os pacientes foram observados durante uma mediana de 48,1 meses. O risco de mortalidade foi significativamente reduzido em 20% no braço FOLFOXIRI: A sobrevivência média global foi de 29,8 vs. 25,8 meses (HR 0,80, 95% CI 0,65-0,98, p=0,030). Os dados de sobrevivência a longo prazo são apresentados no quadro 1 . Assim, após cinco anos, houve uma impressionante duplicação de sobrevivência sob a combinação mais recente (embora os resultados devam ser considerados preliminares). Um número aproximadamente igual de pacientes de ambos os grupos pôde ser submetido a ressecção radical após o tratamento por indução ter reduzido a carga tumoral (15% FOLFOXIRI, 12% FOLFIRI). Os resultados relativos ao parâmetro primário já tinham sido publicados em Outubro de 2014 [1]: No grupo de estudo, o tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 12,1 meses, no outro braço 9,7 meses (HR 0,75; 95% CI 0,62-0,90; p=0,003).
Quem beneficia?
Para os doentes que toleram três agentes quimioterápicos e estão de outra forma de boa saúde, estas descobertas são esperançosas, especialmente porque confirmam os resultados de um ensaio anterior de fase III mais pequeno (GONO) [2]. Ali, FOLFOXIRI e FOLFIRI sem adição de bevacizumab foram comparados na terapia de primeira linha para o cancro colorrectal metastástico.
O perfil de efeito secundário de FOLFOXIRI mais bevacizumab também pode ser considerado aceitável: Embora o risco de diarreia e níveis mais baixos de leucócitos fosse mais elevado, os efeitos secundários graves não ocorreram com maior frequência. Globalmente, as toxicidades são controláveis. No entanto, aconselha-se cautela ao prescrever esta quimioterapia muito intensiva. Em particular, pacientes com mais de 75 anos de idade ou pessoas mais velhas (70-75 anos) em condições de saúde geral precárias não são elegíveis para tratamento.
Em Itália, o estudo de acompanhamento TRIBE-2 está actualmente a ser preparado. Duas estratégias de tratamento são comparadas em 654 pacientes:
- FOLFOXIRI mais bevacizumab na primeira linha, seguido de uma reindução com a mesma combinação após a progressão.
- FOLFOX mais bevacizumab na primeira linha, seguido de FOLFIRI mais bevacizumab após a progressão.
Outros estudos estão a estudar a possibilidade de reduzir a quimioterapia de seis para quatro meses e optimizar a fase de manutenção (em MACBETH, FOLFOXIRI é combinado com cetuximab).
O que há de novo na segunda linha?
Foram também apresentados no simpósio resultados promissores para a terapia de segunda linha. Quando a terapia inicial já não funciona, o cancro colorrectal metastático é difícil de tratar. Portanto, os progressos na segunda linha, mesmo que relativamente pequenos à primeira vista, são significativos.
Um estudo apresentado no simpósio testou o inibidor de angiogénese ramucirumab em 1072 pacientes com cancro colorrectal avançado que foi progressivo sob ou após a terapia inicial. A adição de ramucirumab, que também é dirigido contra o cancro do pulmão e especialmente do estômago, à terapia padrão FOLFIRI resultou numa vantagem de sobrevivência em comparação com a administração de FOLFIRI sozinho (mais placebo). Especificamente, o ensaio RAISE mostrou uma redução significativa de risco de 16% com a adição de 8 mg/kg bw ramucirumab (HR 0,84; 95% CI 0,73-0,98; p=0,0219). A esperança média de vida foi prolongada por cerca de um mês e meio (13,3 vs. 11,7 meses). Os investigadores também encontraram um benefício significativo na sobrevivência sem progressão: A diferença mediana foi de 1,2 meses (5,7 vs. 4,5; HR 0,79; 95% CI 0,70-0,90; p=0,0005). Os resultados foram consistentes em todos os subgrupos. Ambas as terapias tiveram aproximadamente o mesmo sucesso na redução do volume do tumor (13,4% no ramucirumab vs. 12,5% no grupo placebo).
Expansão possível das indicações para o ramucirumab
Os eventos adversos de grau 3 ou superior que ocorreram mais frequentemente em pacientes ramucirumab foram hipertensão (11,2 vs. 2,8%), neutropenia (38,4 vs. 23,3%), diarreia (10,8 vs. 9,7%) e fadiga (11,5 vs. 7,8%). Não ocorreram efeitos secundários novos ou surpreendentes.
A actividade comprovada do ramucirumab contra o cancro colorrectal metastático defende uma expansão correspondente da terapia de segunda linha – especialmente em pacientes que não responderam a uma combinação com bevacizumab na primeira linha (os pacientes RAISE tinham recebido bevacizumab, oxaliplatina e uma fluoropyrimidina na primeira linha). O agente testado tem um perfil de segurança aceitável e poderia assim ser um complemento útil à quimioterapia padrão no futuro. Até agora, principalmente bevacizumab e aflibercept têm sido eficazes na terapia de segunda linha como coadjuvantes. Uma vez que os pacientes com tumores de crescimento rápido também foram incluídos na RAISE, o colectivo pode ser considerado típico da prática diária.
São agora indicados outros ensaios que testam o ramucirumab em cancro colorrectal de primeira linha ou em outros ambientes. Por exemplo, o potencial do ramucirumab após a terapia de primeira linha que inclui o cetuximab ou como adjunto de outros regimes de quimioterapia permanece em aberto.
Fonte: Gastrointestinal Cancers Symposium 2015 (ASCO GI), 15-17 de Janeiro de 2015, São Francisco
Literatura:
- Loupakis F, et al: Terapia inicial com FOLFOXIRI e bevacizumab para o cancro colorrectal metastástico. N Engl J Med 2014 Oct 23; 371(17): 1609-1618.
- Falcone A, et al: ensaio Fase III de fluorouracil de infusão, leucovorina, oxaliplatina, e irinotecan (FOLFOXIRI) em comparação com fluorouracil de infusão, leucovorina, e irinotecan (FOLFIRI) como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal metastático: o Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007 1 de Maio; 25(13): 1670-1676.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2015; 3(3-4): 28-29
