As actuais directrizes terapêuticas para a diabetes mellitus tipo 2 prevêem o uso de insulina como terapia inicial, bem como uma opção terapêutica posterior em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos [1]. Este artigo foca as diferentes formas como a insulinoterapia pode ser utilizada no tratamento da diabetes tipo 2. Em particular, são discutidas as possíveis combinações de insulina com outros medicamentos antidiabéticos.
Depois de Banting e Best terem conseguido isolar a insulina do pâncreas do gado em 1921, a insulina foi administrada às primeiras crianças com diabetes mellitus tipo 1 no Canadá em Julho de 1922. Até este ponto, todas as crianças com diabetes tipo 1 morreram num período de tempo relativamente curto. Ted Ryder foi uma das primeiras pessoas a ser tratada com insulina em Julho de 1922 – tinha na altura cinco anos de idade e morreu aos 76 anos de idade sem quaisquer complicações relevantes da diabetes. Hoje em dia, graças às possibilidades da insulinoterapia moderna, as crianças com diabetes tipo 1 têm mesmo uma esperança de vida praticamente normal se a diabetes for bem controlada. A insulina também tem sido indispensável no tratamento da diabetes tipo 2 durante muitas décadas. A insulina é normalmente utilizada no tratamento da diabetes tipo 2 quando outros medicamentos antidiabéticos já não conseguem alcançar um controlo metabólico satisfatório. Devido à contínua deterioração da função celular de β no decurso da doença, uma proporção considerável de pacientes com diabetes tipo 2 deve ser ajustada ao tratamento da insulina a longo prazo.
Insulina como terapia inicial para diabetes tipo 2 recém-diagnosticada
A terapia com insulina intensificada (por exemplo, terapia básica com bolus) é uma opção terapêutica muito eficaz para diabetes recém-diagnosticada e estado metabólico descarrilado. Vários estudos demonstraram que em doentes com HbA1c >10%, a insulinoterapia intensificada temporária pode atingir níveis normais de glicemia num curto espaço de tempo e manter os doentes em remissão por mais tempo [2]. Por esta razão, a terapia intensiva com insulina é altamente recomendada como opção terapêutica primária para HbA1c >10% e/ou pacientes sintomáticos – por razões práticas, a hospitalização é geralmente necessária para tal. A insulinoterapia inicial intensificada leva muito rapidamente a um bom controlo metabólico e pode ser parada novamente no curso. Uma proporção notavelmente elevada de pacientes que são inicialmente tratados com insulinoterapia intensificada não necessitam de medicamentos antidiabéticos mesmo um ano depois, porque a função celular de β conseguiu recuperar através da insulinoterapia inicial. Outra vantagem da terapia de insulina inicial é que os pacientes ficam a conhecer a insulina como um medicamento eficaz e não têm medo da terapia de insulina mais tarde, caso a terapia de insulina se torne novamente necessária no decurso posterior da doença.
Insulina em combinação com outros medicamentos antidiabéticos
Insulinoterapia precoce (insulina basal em combinação com metformina): Nas directrizes nacionais, a metformina está prevista como o agente antidiabético primário na terapia da diabetes tipo 2 e é indiscutível como o agente antidiabético de primeira escolha, pelo menos em doentes com excesso de peso, desde que não haja contra-indicações [1]. Com base nas directrizes, já é possível utilizar a insulina como segunda droga antidiabética após a metformina. Na prática clínica diária, esta utilização precoce da insulina limita-se a situações seleccionadas. As razões pelas quais a insulina é raramente utilizada na prática como um segundo antidiabético após a metformina explicam-se provavelmente pelos potenciais efeitos secundários da insulina (ganho de peso e hipoglicémia) e pelas reservas dos pacientes em relação a uma injecção. Bons candidatos à utilização precoce de insulina são pacientes de peso normal com diabetes tipo 2 e pacientes com um valor de jejum muito elevado.
Os pacientes com peso normal ou apenas ligeiramente acima do peso com diabetes tipo 2 têm frequentemente uma secreção de insulina mais fraca do que os pacientes gravemente acima do peso em que predomina a resistência à insulina. Devido a uma secreção de insulina mais pobre, os pacientes com diabetes tipo 2 precisam estatisticamente de ser tratados com insulina mais cedo do que os pacientes com excesso de peso [3]. Alguns destes doentes são provavelmente diabéticos de tipo 1 que devem ser tratados com insulina de qualquer forma. Por estas razões, a utilização precoce de insulina em doentes com peso normal com diabetes tipo 2 é uma opção de tratamento racional.
Outra razão para utilizar a insulina precocemente no tratamento da diabetes tipo 2 é o elevado nível de glicose no sangue em jejum. Para o controlo da glicemia em jejum, a injecção de um preparado de insulina de acção prolongada no repouso de cama ou à noite continua a ser a opção terapêutica mais eficaz. No estudo de Origem, foi demonstrado que a glicemia em jejum podia ser mantida durante vários anos <5,3 mmol/l com utilização precoce de insulina com uma única injecção de glargina de insulina (Lantus®) [4]. O estudo de Origem também mostrou que a terapia precoce com insulina é segura – eventos cardiovasculares e cancro não eram mais comuns em doentes tratados com insulina glargina (Lantus®) do que no grupo de controlo. A incidência de hipoglicémia grave também foi baixa: apenas 1% dos doentes sofreram hipoglicémia grave por 100 doentes-ano – apesar de um muito bom controlo da glicemia (HbA1c 6,2% em média).
Insulina basal em combinação com vários medicamentos antidiabéticos no decurso posterior da doença: Tipicamente, a insulina só é utilizada na diabetes tipo 2 quando o objectivo individual de HbA1c não é alcançado apesar da terapia com dois a três medicamentos antidiabéticos diferentes. O início típico da insulinoterapia é uma única injecção de um preparado de insulina de acção prolongada à noite ou à hora de dormir em combinação com medicamentos antidiabéticos existentes [1]. A seguir, discutiremos que medicamentos antidiabéticos podem ser combinados com insulina ou que medicamentos antidiabéticos devem ser descontinuados quando a insulinoterapia for iniciada.
- Metformina: A terapia com metformina é normalmente continuada quando se inicia a terapia de insulina com preparados de insulina de acção prolongada (insulina basal), a menos que a metformina esteja contra-indicada (função renal!).
- Sulfonylureas (gliclazide) e glinídeos (repaglinide e nateglinide): Dentro das sulfonilureias, a gliclazida é a substância com o menor potencial de hipoglicémia. Por esta razão, apenas esta substância deve ser utilizada em combinação com insulina do grupo da sulfonilureia. A combinação de gliclazida ou glinídeos (repaglinida ou nateglinida) com preparados de insulina de acção prolongada à noite ou “hora de dormir” faz sentido fisiopatológico; estes preparados também podem, portanto, continuar com preparados de insulina de acção prolongada à noite, quando se inicia a terapia com insulina. Se as preparações de insulina de acção prolongada não forem administradas à noite mas de manhã ou ao meio-dia, as sulfonilureias e os glinídeos devem ser descontinuados a título experimental para prevenir a hipoglicemia.
- Glitazona (pioglitazona): A pioglitazona é uma droga que aumenta a sensibilidade insulínica. A retenção de líquidos e o ganho de peso são por vezes efeitos secundários possíveis da terapia com pioglitazona. Estes efeitos secundários ocorrem mais frequentemente em combinação com a terapia com insulina, razão pela qual se deve sempre tentar descontinuar a pioglitazona quando a terapia com insulina é iniciada.
- Inibidores de DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin): Uma combinação de um inibidor de DPP-4 com preparações de insulina de longa duração de acção à noite ou durante o repouso no leito é uma terapia fisiopatologicamente sensata. Os inibidores DPP-4 podem portanto continuar com a preparação da insulina de acção prolongada quando esta é iniciada. Todos os inibidores DPP-4 são aprovados para utilização em combinação com insulina, mas existem (ainda) diferenças no reembolso por parte das companhias de seguros de saúde.
- Analógicos GLP-1 (exenatide, exenatide LAR, liraglutide): Em princípio, a combinação de análogos GLP-1 de acção prolongada (liraglútido e exenatide LAR) com preparações de insulina de acção prolongada faz sentido fisiopatológico (neste momento, apenas o liraglútido é aprovado em combinação com a insulina basal). A combinação de análogos GLP-1 de acção curta (exenatide) com preparados de insulina de acção longa é permitida pelo esquema de seguro de saúde e faz sentido do ponto de vista farmacológico, mas é raramente utilizada na Suíça, em parte devido à fraca tolerabilidade do exenatide.
No futuro, será mesmo possível aplicar preparações de insulina de acção prolongada e análogas GLP-1 simultaneamente na mesma caneta.
- Inibidores SGLT-2 (canagliflozina): Os inibidores SGLT-2 podem ser combinados com qualquer forma de insulinoterapia. Ao iniciar a terapia de insulina com preparados de insulina de acção prolongada à noite ou quando é necessário repouso na cama, a terapia com o inibidor SGLT-2 pode ser continuada.
Intensificação da insulinoterapia (terapia básica com bolus ou insulina mista): Se o controlo metabólico for insuficiente apesar dos antidiabéticos orais em combinação com preparados de insulina de acção prolongada à noite, a insulinoterapia deve ser intensificada. Neste caso, ou se faz uma mudança para uma terapia básica com bolus ou para uma terapia com insulina mista. A secção seguinte discute quais os medicamentos antidiabéticos que podem ser combinados com estas formas de insulinoterapia. Em princípio, a descontinuação de todos os outros medicamentos antidiabéticos é sempre justificada durante a terapia intensiva de insulina ou terapia com insulina mista. A combinação de insulinoterapia intensificada ou mistura de insulina com outros medicamentos antidiabéticos deve ter um efeito favorável no controlo metabólico, necessidade de insulina, peso ou frequência de hipoglicemias – um efeito favorável da combinação só pode ser demonstrado com um ensaio de descontinuação.
- Metformina: A metformina é frequentemente continuada mesmo com a intensificação da insulinoterapia ou tratamento com insulina mista. O principal argumento para continuar a terapia com metformina nestes casos é a redução das necessidades de insulina em pacientes com doses elevadas de insulina. Se a continuação da terapia com metformina tem um efeito benéfico no controlo metabólico ou as necessidades de insulina podem ser testadas com um ensaio de descontinuação.
- Sulfonylureas (gliclazide) e glinídeos (repaglinide e nateglinide): As sulfonilureias e glinidas devem ser sempre descontinuadas quando um doente está a ser tratado com insulinoterapia intensificada ou insulina mista para evitar a hipoglicémia.
- Glitazona (pioglitazona): Em princípio, a combinação de pioglitazona com insulina deve ser utilizada muito cautelosamente. Em doentes com resistência pronunciada à insulina (necessidade de insulina >1E/kgKG), é necessário em casos excepcionais reintroduzir a pioglitazona secundária em combinação com a insulinoterapia. No entanto, se a combinação não conduzir a uma melhoria significativa no controlo metabólico, a pioglitazona deve ser descontinuada.
- Inibidores de DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin): A combinação de inibidores de DPP-4 com insulinoterapia intensificada ou com insulina mista não é fundamentalmente errada, mas os dados actuais mostram que a relação custo-benefício é bastante desfavorável. O benefício de combinar um inibidor DPP-4 com a terapia de base em bolus ou a terapia mista de insulina é pequeno; na maioria dos casos, o inibidor DPP-4 pode ser descontinuado com estas formas de terapia de insulina. Se, em situações excepcionais, for necessário efectuar uma terapia combinada, vale a pena clarificar a elegibilidade para um seguro de saúde.
- Analógicos GLP-1 (exenatide, exenatide LAR, liraglutide): A combinação de análogos GLP-1 com insulina mista ou com uma terapia bolo básica ainda não é obrigatória na Suíça, mas será provavelmente uma possível terapia combinada no futuro.
- Inibidores SGLT-2 (canagliflozina): Os inibidores SGLT-2 podem ser combinados com qualquer forma de insulinoterapia. Um efeito favorável no controlo metabólico ou um efeito favorável no peso e nas necessidades de insulina são argumentos que podem apoiar a combinação da insulinoterapia com um inibidor SGLT-2.
Prof. Peter Wiesli, MD
Literatura:
- Inzucchi SE, et al: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centred approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
- Weng J, et al: Efeito da terapia intensiva com insulina na função das células beta e no controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticada: um ensaio multicêntrico randomizado de grupos paralelos. Lancet 2008; 371(9626): 1753-1760.
- Matthews DR, et al.: UKPDS 26: Falha de sulfúrea em doentes diabéticos não dependentes de insulina durante seis anos. Grupo de Estudos Prospectivos de Diabetes do Reino Unido (UKPDS). Diabet Med 1998; 15(4): 297-303.
- Gerstein HC, et al: Insulina basal e resultados cardiovasculares e outros na disglicemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319-328.
CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA
- A insulina é segura, sempre eficaz, nunca contra-indicada e pode ser utilizada em todas as fases da diabetes tipo 2; o mais tardar quando os valores-alvo individuais não são atingidos com dois a três outros medicamentos antidiabéticos.
- Em diabetes de tipo 2 recentemente diagnosticada e estado metabólico descarrilado (HbA1c >10%), a terapia intensiva temporária com insulina (bolo básico) é muito eficaz e pode levar a uma remissão mais duradoura da diabetes.
- Ao iniciar a insulinoterapia com insulina basal à noite, os outros medicamentos antidiabéticos existentes continuam – a pioglitazona é sempre descontinuada nesta situação.
- O uso simultâneo de mais de três medicamentos antidiabéticos diferentes (incluindo insulina) é raramente justificado.
- Na insulinoterapia intensificada ou na terapia com insulina mista, uma combinação com outros medicamentos antidiabéticos deve ter um benefício demonstrável – o benefício pode ser verificado com um ensaio de descontinuação dos medicamentos antidiabéticos.
PRÁTICA DO GP 2014; 9(7): 14-17
