Directrizes actuais e perspectivas futuras

Um pré-requisito para o melhor tratamento possível dos défices de memória na doença de Alzheimer é um diagnóstico diferencial suficiente. Após excluir outras causas, os inibidores da colinesterase e os antagonistas dos receptores de glutamato podem ser utilizados para retardar a progressão dos défices de memória. Muitas vezes existem sintomas neuropsiquiátricos adicionais, que podem prejudicar o bem-estar subjectivo do paciente, bem como complicar os cuidados de enfermagem. Em caso de comorbidade com outras doenças internas ou neurológicas, os possíveis efeitos secundários e interacções dos medicamentos devem ser considerados.

A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa irreversível do cérebro e a causa mais comum de demência em pessoas com mais de 65 anos de idade [1,2]. No decurso da DA, a memória e várias outras capacidades cognitivas são gradualmente prejudicadas, eventualmente o paciente afectado já não é capaz de realizar as tarefas quotidianas mais simples e necessita de cuidados. Os défices cognitivos dizem respeito, em particular, à memória a curto prazo, à capacidade de planeamento e de resolução de problemas, à capacidade analítica e de julgamento, à orientação espacial e à produção e compreensão da língua [3,4]. Para além dos défices de memória, várias queixas neuropsiquiátricas são características da doença de Alzheimer, que já podem ocorrer nas fases muito precoces da doença [5,6].

O correlato neuropatológico para AD é placas extracelulares amilóides-beta (Aβ) e tau neurofibrils intracelulares [7,4]. As modernas tecnologias de imagem, como a ressonância magnética (MRI) ou a tomografia por emissão de pósitrons (PET), podem ser utilizadas para visualizar as alterações cerebrais nos pacientes afectados à medida que a doença progride [8,9]. As investigações actuais sugerem que as primeiras alterações cerebrais ocorrem mais de dez anos antes da manifestação dos sintomas clínicos de Alzheimer. Nesta fase pré-clínica, ocorrem alterações tóxicas no tecido cerebral e as placas e neurofibrilas Aβ tornam-se mensuráveis [10]. Embora os pacientes afectados ainda apresentem um desempenho normal da memória nesta fase, a RM funcional pode detectar padrões de interacção neuronal alterados e actividade [11,12]. À medida que a doença progride, as células neuronais morrem, as atrofias do hipocampo e as áreas parieto-temporais do cérebro são características das fases iniciais da doença [13]. O curso posterior da doença caracteriza-se pela propagação dos danos e correspondentes sintomas neuropsiquiátricos [4].

Embora a investigação tenha produzido resultados impressionantes na base neurobiológica e também no diagnóstico da AD nas últimas décadas, a AD ainda não é curável [14]. O objectivo do tratamento médico actualmente disponível é, portanto, gerir de forma óptima as várias queixas durante o curso da doença, a fim de alcançar a melhor qualidade de vida possível para os doentes afectados e os seus familiares. O tratamento é baseado num diagnóstico diferencial interdisciplinar para excluir outras formas de demência e identificar possíveis causas tratáveis de défices de memória. Neste contexto, com uma incidência crescente de outras doenças internas e neurológicas devido à idade avançada, a lista frequentemente extensa de medicamentos prescritos deve ser tida em conta no que diz respeito a possíveis efeitos colaterais e interacções de cognição. No âmbito do processo de diagnóstico diferencial, bem como da avaliação do curso da doença, o registo quantitativo do desempenho da memória através de procedimentos de testes neuropsicológicos é indispensável [3,15].

Abordagem terapêutica e medicação para a doença de Alzheimer

Devido à complexidade dos sintomas da doença de Alzheimer, uma abordagem de tratamento multidisciplinar é recomendada pelas sociedades profissionais suíças e internacionais [6,15,16]. O conceito de tratamento individual é orientado para a situação do paciente e inclui intervenções medicamentosas e neuropsicológicas, procedimentos sociais e psicoterapêuticos, bem como apoio aos cuidadores familiares.

Objectivo da intervenção medicamentosa: O tratamento destina-se a ajudar o paciente a manter as funções de memória durante o máximo de tempo possível e a lidar com problemas de comportamento. Geralmente destina-se a abrandar e adiar o aparecimento dos sintomas da doença. A gravidade da demência na doença de Alzheimer – e, neste contexto, a indicação de medicação para a doença de Alzheimer – pode ser avaliada com testes de rastreio cognitivos, sendo um procedimento estabelecido o teste Mini-Mental State Examination (MMSE) [17]. O MMSE pode ser repetido a intervalos de seis meses para avaliar a progressão da demência e a resposta ao tratamento.

Neste momento, quatro agentes são aprovados para o tratamento da AD: Donepezil ^(Aricept®), galantamine ^(Reminyl®) e rivastigmine ^(Exelon®) podem ser utilizadas para o tratamento da demência leve a moderada na DA, e memantine ^(Axura®, ^Ebixa®) para o tratamento da demência moderada a grave na DA (MMSE pontuação no teste de 3-19) [18].

Estudos clínicos demonstraram que estes agentes podem melhorar os processos de pensamento em geral, bem como a memória e as competências linguísticas em pacientes com AD [19,20]. Com base nos ensaios clínicos actualmente disponíveis sobre vitamina E e selegilina, não há provas da eficácia das abordagens de tratamento antioxidante na AD [21]. Dois estudos clínicos também não demonstraram um efeito de tratamento significativo para Ginkgo Biloba em AD [22,23].

Donepezil, galantamina e rivastigmina são inibidores reversíveis da acetilcolinesterase de acção central. Aumentam tanto a concentração como a duração da acção do neurotransmissor acetilcolina. Para uma eficácia óptima com efeitos secundários tão tolerados quanto possível, os inibidores de colinesterase devem ser titulados gradualmente ao longo de várias semanas até se poder esperar um efeito clinicamente relevante. Os efeitos adversos dos inibidores da colinesterase devem-se, em particular, à activação periférica do sistema nervoso parassimpático com bradicardia, broncoconstrição e aumento da secreção de ácido gástrico[18].

Memantine actua como antagonista não competitivo do receptor N-metil-D-aspartate (NMDA) no sistema neurotransmissor glutamátrico, mas também tem actividade serotonérgica, colinérgica e, como agonista do receptor D2, dopaminérgica. A eficácia da memantina na AD é explicada por uma prevenção dos efeitos deletérios associados ao glutamato nos neurónios cerebrais. No contexto do tratamento com memantine, podem esperar-se efeitos na cognição, na competência quotidiana e no nível funcional geral após cerca de seis meses [19]. A dose individual efectiva é titulada em pequenas etapas ao longo de várias semanas. Os efeitos adversos mais comuns da memantina incluem tonturas, dores de cabeça, obstipação, sonolência e aumento da pressão arterial [18].

Para a medicação concomitante de memantine com o donepezil, foram descritos os efeitos sinérgicos, bem como o aumento da eficácia em comparação com a monoterapia do donepezil em DA moderada a grave [24,25].

Infelizmente, o donepezil, galantamine, rivastigmine e memantine não têm qualquer efeito sobre o processo da doença subjacente. Além disso, não funcionam para todos os pacientes afectados e só podem ajudar durante um período de tempo limitado. Não encontrámos nenhum estudo (pesquisa bibliográfica em Fevereiro de 2014) que compare directamente os quatro medicamentos aprovados em termos de eficácia ou perfil de efeitos secundários. No que respeita à melhoria das actividades da vida quotidiana (ADL), pode assumir-se, com base nos estudos, que não existe uma diferença significativa entre os vários inibidores da colinesterase [26]. Contudo, há provas de que, se não houver resposta terapêutica, poderá ser útil mudar para outro medicamento [27].

Sintomas neuropsiquiátricos

Os sintomas neuropsiquiátricos representam um desafio particular no tratamento da doença de Alzheimer [5]. Estes incluem em particular perturbações do sono, agitação, vagabundagem, ansiedade, agressividade, apatia e depressão. Um tratamento adequado aumenta o bem-estar dos doentes afectados e facilita os cuidados por parte dos familiares ou do pessoal de enfermagem. Neste contexto, gostaríamos de nos referir a uma revisão recentemente publicada de conceitos de tratamento estabelecidos para sintomas comportamentais e psicológicos na demência [6]. Os agentes para o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos na AD devem ter baixa eficácia anticolinérgica e ser facilmente combináveis com medicamentos primários para a AD. Os agentes antidepressivos comprovados neste sentido são inibidores selectivos da recaptação de serotonina como o citalopram (vários genéricos), escitalopram (Cipralex®), mirtazapina (ex. Remeron®) e sertralina (ex. Zoloft®). Os anticonvulsivos podem ser utilizados para tratar a agressão. Os seguintes aspectos revelaram-se aqui particularmente eficazes: Valproato (ex. Depakine®), carbamazepina (ex. Tegretol®) e oxcarbazepina (ex. ^Trileptal®).

Os antipsicóticos também podem ser utilizados para o tratamento de psicoses agudas ou agressividade após uma avaliação precisa da indicação, mas a menor tolerabilidade em pacientes mais velhos e possíveis interacções farmacodinâmicas, especialmente com medicação simultânea com memantine, deve ser tida em conta [28,29].

Deve ser dada igual atenção à utilização de benzodiazepinas em termos de aumento da incidência de efeitos secundários, tais como instabilidade de postura e marcha e tendência para a queda, de modo a que apenas se recomende a utilização a curto prazo.

Devido à idade avançada dos pacientes com AD, há frequentemente comorbidade com outras doenças neurológicas e internas. A fim de prestar os melhores cuidados possíveis, os médicos e terapeutas envolvidos devem seguir um conceito de tratamento conjunto e interdisciplinar. Isto aplica-se em particular a doenças como a asma e DPOC, gastrite e cinetose, para as quais devem ser consideradas alternativas aos medicamentos anticolinérgicos, a fim de evitar efeitos secundários ou interacções com um efeito negativo no desempenho cognitivo do paciente [16].

No tratamento com memantine, as possíveis interacções farmacodinâmicas na área do sistema dopaminérgico devem ser tidas em conta; isto aplica-se em particular ao tratamento em comorbidade com perturbações do movimento hipocinético. Uma contra-indicação para memantina é medicação concomitante com outros antagonistas dos receptores NMDA, tais como a amantadina (por exemplo ^PK-Merz®) ou o dextrometorfano antitussivo (Bexin®, ^Bexomed®, ^Bisolvon®, ^Calmerphan®, ^Calmesin®, ^Dextro-Med®, ^Emedrin®, ^Pretuval®, ^Pulmofor®).

Perspectivas futuras: Conceito de ensaios clínicos e tratamento preventivo

Nos projectos de investigação clínica actuais, um grande número de substâncias está a ser testado para ver se são adequadas para prevenir a AD, retardar a progressão da doença ou, pelo menos, melhorar os sintomas da AD. O website do Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) mostra estudos clínicos actuais sobre intervenção terapêutica para AD [30]. Um dos focos da investigação da terapia AD baseia-se em várias abordagens para prevenir o depósito do cérebro Aβ ou para promover a depuração do cérebro Aβ [31]. Actualmente, existem ensaios clínicos sobre inibidores de síntese em Aβ, mas também sobre métodos baseados em anticorpos imunológicos contra Aβ [32,33].

A investigação actual sugere que uma terapia eficaz orientada para Aβ deve começar numa fase muito precoce da doença, idealmente antes da manifestação de grandes danos neuronais irreversíveis, bem como do aparecimento de qualquer sintomatologia clínica resultante. Neste contexto, é particularmente importante melhorar os procedimentos de diagnóstico a fim de identificar de forma fiável os indivíduos em risco acrescido de AD na fase pré-clínica da doença [10]. Pode também ser possível alcançar um efeito terapêutico na AD através da redução das tau neurofibrils, mas, tanto quanto sabemos, ainda não existem estudos clínicos activos sobre esta matéria [34]. Uma abordagem alternativa de investigação é a investigação de substâncias activas estabelecidas relativamente à sua possível eficácia na AD (“reposicionamento de medicamentos”) [35].

Paul G. Unschuld, MD

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