O tradicional simpósio de ponta da Sociedade Suíça de Esclerose Múltipla teve lugar pela 16ª vez em Lucerna, em Janeiro de 2014. Desta vez, as apresentações de especialistas nacionais e internacionais de EM centraram-se no tema da esclerose múltipla progressiva. Como se verificou, há ainda muitas perguntas por responder sobre esta forma da doença. Em particular, falta um bom modelo animal que possa ser utilizado para lançar mais luz na escuridão.
Patricia Monin, Directora da Sociedade Suíça de Esclerose Múltipla, salientou a grande importância da esclerose múltipla progressiva (EM) nas suas observações de boas-vindas: “Muitas das questões que nos chegam todos os dias estão relacionadas com esta forma da doença. Os sofredores estão desesperados e perguntam-nos se há alguma esperança para eles e se haverá uma opção de tratamento para eles no futuro”. Por conseguinte, encorajou os investigadores presentes a concentrarem o seu trabalho nesta área nos próximos anos. A Sociedade MS apoia vários projectos em toda a Suíça que também lidam com a EM progressiva.
Não é um bom modelo animal
Como primeira oradora do simpósio, a prof. Dra. med. Christine Stadelmann-Nessler, de Göttingen, abordou a razão pela qual a investigação sobre a EM progressiva é tão difícil: “Sabemos que a fase progressiva da EM é patologicamente caracterizada por uma predominância de lesões inactivas ou cronicamente activas, de combustão lenta, por desmielinização cortical extensiva, por uma perda crescente de axónios e disfunção neuronal. Recentemente, foi também relatada uma infiltração linfocitária meníngea significativa associada a esta fase da doença”. Apesar disso, porém, o conhecimento da patogénese da EM progressiva continua a ser limitado. “Infelizmente, não existe nenhum modelo animal adequado que seja realmente bom para o estudo da desmielinização crónica – seja da matéria branca ou cinzenta”, aconselhou ela. Recentemente, os esforços neste domínio concentraram-se em particular no modelo de desmielinização tóxica [1]. “Este modelo será utilizado para investigar o efeito da desmielinização prolongada ou recorrente sobre a função axonal”, explicou o Prof Stadelmann-Nessler. Os modelos genéticos – ratos com eliminação selectiva de genes relevantes da mielina – poderiam também fornecer conhecimentos importantes no futuro.
Outros avanços nas técnicas de imagem
Devido à sua sensibilidade muito elevada às alterações relacionadas com a EM, a RM é um método estabelecido para diagnosticar esta doença ou monitorizar o seu curso. “Contudo, o estado clínico e a progressão da incapacidade em doentes com EM estabelecida só pode ser explicado de forma limitada utilizando parâmetros de ressonância magnética”, disse a próxima oradora, Maria A. Rocca, MD, Milão. Isto levou a uma maior utilização de tecnologias baseadas na ressonância magnética para melhor avaliar a carga da doença dos pacientes em diferentes fases da doença. “A aplicação destas técnicas permitiu a graduação de lesões patológicas heterogéneas da EM in vivo, não só para lesões focais mas também para matéria branca e cinzenta de aspecto normal”, explicou o Dr. Rocca. Recentemente, outros aspectos da patologia da EM tornaram-se quantificáveis, incluindo a infiltração de macrófagos e depósitos patológicos de ferro. “Além disso, os dados funcionais da ressonância magnética forneceram uma visão significativa da reorganização cortical e do seu papel potencialmente importante na limitação das consequências clínicas dos danos estruturais”, continuou o orador. A crescente disponibilidade de scanners com campos magnéticos ultra-altos (7 Tesla ou mais, em vez de 1,5 Tesla) permite importantes conhecimentos sobre a patogénese da EM. As vantagens desta técnica incluem melhor visualização das lesões de matéria branca e das suas características morfológicas, melhor capacidade de visualização e localização de lesões de matéria cinzenta, e quantificação de metabolitos específicos que podem desempenhar um papel na degeneração axonal [2]. “Todos estes avanços estão a ajudar-nos a melhorar continuamente a nossa compreensão da esclerose múltipla – incluindo os factores associados à progressão”, concluiu o Dr. Rocca.
Tomografia de coerência óptica para a detecção objectiva da progressão?
O olho é uma “janela” única e directa para o cérebro, já que a retina é a única forma de ver directamente os neurónios e axónios. A técnica de tomografia de coerência óptica (OCT) permite avaliar as diferentes camadas da retina. Axel Petzold, MD, Amsterdam, explicou: “Utilizamos esta técnica para medir a espessura das diferentes camadas da retina. Portanto, há três possibilidades com isto: Ou uma camada é normal, demasiado grossa ou demasiado fina”. A precisão do método provou ser extraordinariamente elevada [3]. “OCT representa a técnica mais precisa que encontrei no decurso da minha carreira científica”, salientou o orador.
A utilização do TOC permitiu, entre outras coisas, que o aumento do volume macular fosse detectado durante a terapia com o dedo [4]. Gelfand et al. encontrou edema macular microcístico (MMO) por TOC em 15 de 318 (4,7%) doentes com EM, enquanto não foram detectadas alterações em 52 controlos saudáveis [5]. O MMO afectou principalmente a camada nuclear interna (INL) da retina. Os doentes com EM com MMO eram mais deficientes (EDSS mediano 4) do que os doentes sem (EDSS mediano 2) (p=0,0002). Além disso, os pacientes com MMO tinham um MSSS (“Multiple Sclerosis Severity Score”) mais elevado, uma medida da progressão da doença. Finalmente, as alterações da retina ocorreram mais frequentemente nos olhos com neurite óptica anterior (50 vs. 27%). “Contudo, os resultados do trabalho de Saidha et al. parecem-me ser os mais importantes”, continuou o Dr. Petzold. “Este grupo conseguiu demonstrar pela OCT que havia uma correlação entre o aumento da espessura do INL e a actividade da doença” [6]. Se esta descoberta for confirmada, a espessura INL poderia ser utilizada como um útil preditor da progressão da doença. No entanto, também deve ser lembrado que o edema macular microcístico não é específico da EM, também pode ocorrer numa série de outras condições.
Vários artigos nos últimos anos também investigaram se as mudanças de retina encontradas pelos PTU diferem entre os subtipos de EM. Os resultados destas investigações foram largamente negativos. Apenas dois estudos recentes demonstraram que as alterações da retina são mais pronunciadas nas formas progressivas de EM ou em fases mais avançadas da doença [7, 8]. Além disso, foi encontrada uma correlação entre a neurite óptica anterior e a gravidade das alterações. Gelfand et al. descobriu que a perda de axônio da retina começa cedo no curso da EM [8]. Um artigo recentemente publicado online conclui que as camadas mais internas da retina (fibra nervosa e camada de células ganglionares) são mais bem preservadas na EM primária progressiva e benigna em comparação com RRMS [9]. Os autores interpretam esta observação como uma sensibilidade possivelmente limitada da retina à neurodegeneração e sublinham que isto poderia ser importante para futuros estudos de neurodegeneração em pacientes com EM primária progressiva.
Unindo forças à investigação
Também sublinhando a importância da forma progressiva da doença, o Prof. Alan Thompson, MD, Londres, disse na introdução à sua apresentação: “Há poucos desafios no campo da esclerose múltipla que tenham um efeito tão tremendo nos doentes como a progressão”. É ainda mais espantoso que até há pouco tempo esta forma de EM recebesse bastante pouco interesse científico e clínico. “Tem havido alguns desenvolvimentos importantes na nossa compreensão da patologia da progressão, mas muitas questões fundamentais continuam sem resposta”. Por conseguinte, é importante virar-se menos para a imunossupressão no futuro, por exemplo, e mais para o campo da neuroprotecção e mecanismos de reparação. “Mas isto também significa que precisamos de desenhos de estudo novos e inovadores para chegar ao alvo em menos tempo e com menor número de pacientes”, indicou o Prof. Thompson. Neste contexto, o Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium (MSOAC) também foi recentemente criado [10]. O objectivo desta organização é fazer avançar a investigação de novas terapias, desenvolvendo novas formas de registar os efeitos do tratamento em ensaios clínicos. Finalmente, o Prof. Thompson também informou sobre a fundação da task force internacional “Progressive MS Alliance” (www.endprogressivems.org). Esta aliança de diferentes organizações, incluindo a Federação Internacional de Esclerose Múltipla e várias sociedades nacionais de EM, trabalha para ligar recursos e peritos em todo o mundo para desenvolver novas soluções para combater a EM progressiva. A identificação de modelos experimentais e mecanismos patológicos é também uma prioridade máxima.
Fonte:16th State of the Art Symposium, Sociedade Suíça de Esclerose Múltipla, 11 de Janeiro de 2014, Lucerna
Literatura:
- Skripuletz T, et al.: A desmielinização cortical é proeminente no modelo murino cuprizone e é dependente da tensão. Am J Pathol 2008; 172: 1053-1061.
- Filippi M, et al: Ultra-highh-field MR imaging in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 60-66.
- Balk LJ, Petzold A: Influência da função de seguimento com base no rastreio ocular na espessura da camada de fibra nervosa da retina utilizando tomografia de coerência óptica de domínio fourier. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 3045.
- Nolan R, et al: O tratamento com Fingolimod em esclerose múltipla leva a um aumento do volume macular. Neurologia 2013; 80: 139-144.
- Gelfand JM, et al: O edema macular microcístico em esclerose múltipla está associado à gravidade da doença. Cérebro 2012; 135: 1786-1793.
- Saidha S, et al: Edema macular microcístico, espessura da camada nuclear interna da retina, e características da doença na esclerose múltipla: um estudo retrospectivo. Lancet Neurol 2012; 11: 963-972.
- Oberwahrenbrock T, et al.: Danos na retina em subtipos de doença de esclerose múltipla medidos por tomografia de coerência óptica de alta resolução. Mult Scler Int 2012; 2012: 530305.
- Gelfand JM, et al: A perda axonal da retina começa cedo no decurso da esclerose múltipla e é semelhante entre fenótipos progressivos. PLoS One 2012; 7: e36847.
- Balk L, et al: heterogeneidade do curso da doença e OCT em esclerose múltipla. Mult Scler 2014 8 de Janeiro. [Epub ahead of print].
- Rudick RA, et al: Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium: Genesis e plano inicial do projecto. Mult Scler 2014; 20: 12-17.
InFo Neurologia & Psiquiatria 2014, 12(2): 32-35
