Os muitos benefícios para a saúde de uma ingestão adequada de ácido fólico

Para poder avaliar a utilização sensata do ácido fólico como suplemento ou o seu enriquecimento em alimentos, o significado biológico, o abastecimento da população e a saúde, ou seja, os benefícios preventivos desta vitamina devem ser conhecidos. Estes aspectos serão examinados no artigo seguinte.

De acordo com a definição actual, o ácido fólico é a forma sintética da vitamina conhecida como folato. O nome é derivado do lat. “folium” (=folium), pois foi isolado pela primeira vez dos espinafres. Os compostos de folato naturais (= folatos) encontram-se nos alimentos para animais e plantas. Os legumes de folha, em particular, têm um elevado conteúdo. Boas fontes de folato são espinafres, saladas, brócolos, couve branca, feijão, tomate, laranjas, fígado e cereais [1].

O ácido fólico produzido sinteticamente utilizado em suplementos alimentares e medicamentos contém apenas um resíduo de ácido glutâmico (PGA). De todos os compostos folato-activos, é a forma mais estável com o estado de oxidação mais elevado [1]. É quase completamente absorvido como uma substância pura com o estômago vazio.

Os folatos em solução são sensíveis à luz, oxigénio e calor e decompõem-se em vários produtos de degradação. Por conseguinte, são de esperar perdas consideráveis de armazenamento e preparação [2]. O ácido fólico, por outro lado, é a forma estável que é pouco afectada por influências externas. Devido à diferente composição e absorção de folatos naturais e ácido fólico sintético, o termo equivalente de folato foi introduzido para o cálculo prático da ingestão: 1 equivalente de folato (FE) = 1 µg de folato dietético = 0,5 µg de ácido fólico sintético = 0,6 µg de ácido fólico adicionado aos alimentos (fortificação).

No organismo humano, o tetrahidrofolato (THF), o composto folato activo, ocorre como 5-metil-THF, 5,10-metileno-THF, 5,10-metenil-THF e 5-formil-THF. No soro/plasma, o 5-metil-THF-monoglutamato está principalmente presente, e o poliglutamil-THF está presente intracelularmente [3]. Isto mostra que os folatos dietéticos estão sujeitos a vários processos e regulamentos de transporte e metabolismo bastante complexos no organismo  e os seus efeitos ainda não estão, portanto, esclarecidos em todos os pormenores [4].

Função Biológica

Os folatos permitem a transferência de _CH3(C1) ou grupos metilo em várias reacções metabólicas, desempenhando assim um papel fundamental na divisão celular e renovação celular [3]. A deficiência de folato manifesta-se principalmente em sistemas celulares com uma elevada taxa de divisão, ou seja, células sanguíneas e células mucosas. Portanto, os primeiros sinais de deficiência são anemia com alterações das células sanguíneas e inflamação das membranas mucosas (glossite).

Necessidades, fornecimento e recomendações

A quantidade mínima de folato necessária para a maturação dos precursores de células sanguíneas e, portanto, para a prevenção da anemia é de 50(-100) µg/d. Na Portaria Suíça sobre Nutrição, o valor legal para a exigência diária de ácido fólico/folacina é dado como 200 µg, o que de acordo com os valores de referência D-A-CH de 2000 corresponde a cerca de 400 µg FÄ. Nessa altura, este valor foi determinado porque com esta dose diária o valor de homocisteína (nessa altura um factor importante para o risco cardiovascular) podia ser estabilizado na gama normal superior (10-12 µmol/L). Hoje, no entanto, é dada menos importância à homocisteína, de modo que a nova recomendação D-A-CH a partir de Agosto de 2013 para adultos é de 300 µg FÄ [1]. As recomendações relacionadas com a idade que se aplicam hoje em dia são apresentadas no Quadro 1.

As novas recomendações baseiam-se em dados da literatura dos últimos anos e especialmente em estudos realizados na Alemanha e na Áustria sobre o abastecimento de folato da população e o seu estado de folato, ou seja, as determinações do ácido fólico em soro/plasma e em eritrócitos [1]. Na Suíça, ainda não conhecemos nenhum estudo geral sobre a ingestão de folato e o estado do folato alimentar, excepto em alguns pequenos grupos. O consumo de folato no nosso país é calculado com base no consumo total de vários alimentos e do seu conteúdo em folato e é dado como 284 e 295 µg/d por pessoa no quinto (2001/02) e sexto (2007/08) Relatório de Nutrição Suíço [6, 7]. Uma oferta insuficiente de folato é frequentemente realçada [2, 5].

Foi também calculado que é difícil satisfazer as necessidades diárias de folato com uma dieta saudável, especialmente quando a necessidade é aumentada, como durante a gravidez ou a amamentação [1]. Vários factores podem aumentar a necessidade de FS, tais como fumar, consumo crónico de álcool e medicamentos, tais como antagonistas de FS, drogas antiepilépticas (por exemplo, fenitoína) [5]. O quadro 2 mostra a quantidade de alimentos individuais que deve ser tomada para satisfazer o requisito de 300 µg FS [5].

Os inquéritos na Alemanha e Áustria mostraram doses diárias de FÄ na gama de 190-255 µg/d, e no entanto os níveis de soro/plasma e eritrócitos folatados normais a altamente normais foram medidos em adultos, e ainda mais elevados em adolescentes. Com base nestes factos, os novos valores de referência D-A-CH para adultos foram baixados para 300 µg FÄ/d [1].

Aspectos sanitários do ácido fólico

O folato/ácido fólico tem numerosos efeitos preventivos. Estes resultaram principalmente de estudos epidemiológicos nos quais determinados parâmetros foram avaliados em comparação com o nível de ingestão de folato. Estudos comparativos da prevalência de doenças antes e depois da fortificação da farinha com ácido fólico (agora obrigatoriamente introduzida em 75 países de todo o mundo) também contribuíram para isto [8]. Na UE e na Suíça, as seguintes alegações de saúde são obrigatórias para os alimentos enriquecidos com FS que cumprem os requisitos mínimos (>15% das necessidades diárias por 100 g, 100 ml ou porção), é autorizado: O folato contribui “para o crescimento do tecido materno durante a gravidez”, “para a síntese normal de aminoácidos”, “para a formação normal do sangue”, “para o metabolismo normal da homocisteína”, “para a função mental normal”, “para a função normal do sistema imunitário”, “para a redução da fadiga e cansaço” e “tem uma função na divisão celular” [9]. Na Suíça, a alegação adicional: “O folato é necessário para o desenvolvimento do tubo neural da criança por nascer” também é permitida.

O quadro 3 resume os efeitos preventivos do ácido fólico, seguindo o Tönz [10].

Pré-concepção do ácido fólico e durante a gravidez

Na profilaxia das malformações da criança por nascer, os defeitos do tubo neural (DRN) estão em primeiro plano. Os DRNs são perturbações do desenvolvimento embrionário precoce que ocorrem entre o 18º e o 28º dia após a concepção. Se o tubo neural não fechar durante este tempo, os arcos vertebrais (e a tampa do crânio) também permanecem abertos sem cobertura de pele (costas abertas = espinha bífida, mielomeningocele). Apesar do tratamento precoce, as crianças permanecem geralmente paralisadas motoras e sensoriais. No caso de um defeito craniano, ocorre anencefalia, que é geralmente letal. A incidência do NRD é variável, variando de 5-6‰ a 0.8‰. Na Suíça, é ligeiramente inferior a 1‰ [10, 11].

Em vários estudos de intervenção, a suplementação com ácido fólico no início da gravidez reduziu o risco relativo de DRN em 40-100%. Actualmente, 75 países em todo o mundo fortificam a farinha com ácido fólico, alcançando uma redução média no DRN de 47% [8].

No estudo da Hungria, no qual a intervenção foi realizada com uma preparação multivitamínica contendo ácido fólico (800 µg), notou-se que outras malformações (fendas labiais e palatinas, defeitos congénitos do coração, malformações do tracto urinário, fecho da saída intestinal e defeitos nos membros) foram também reduzidas para metade, como mencionado no Quadro 3 [2, 10]. Contudo, é difícil provar inequivocamente que as malformações podem ser evitadas apenas pelo ácido fólico quando se toma uma multivitamina. No entanto, a causalidade da associação ácido fólico e malformações embrionárias é confirmada pela observação de que os antagonistas do ácido fólico tomados durante a gravidez inicial levam aos mesmos padrões de malformação (risco quatro a sete vezes superior ao do grupo de controlo) que podem ser evitados apenas por suplementos de ácido fólico ou como uma multivitamina [10].

No caso da fissura labial e palatina, apenas as fendas orofaciais respondem a FS (redução de 40-60%), mas não a fenda palatina isolada (embriogénese diferente). No caso de defeitos congénitos do coração, o sucesso tem sido visto principalmente nas malformações conotruncais (tetralogia de Fallot) e nos defeitos septal. Isto porque a septação dos grandes vasos (aorta/artéria pulmonar) e a criação do septum primum ocorrem a partir do tecido da crista neural, o que indica uma dependência do FS [4, 10]. A formação do tracto urinário ocorre um pouco mais tarde na embriogénese do que a do tubo neural e do coração, razão pela qual a ingestão de ácido fólico é importante até ao final do terceiro mês de gravidez. A taxa de redução aqui é bastante elevada (até 80%), embora embriologicamente não haja qualquer ligação com a placa neural. Os defeitos dos membros são bastante raros, mas poderiam ser reduzidos em cerca de 35% por FS [4, 10].

Foram encontrados níveis elevados de homocisteína em mães de crianças com síndrome de Down. Do mesmo modo, existe um risco ligeiramente maior nas mulheres com certas variantes genéticas no metabolismo dos FS (por exemplo, MTHFR C677T) de dar à luz uma criança com síndrome de Down. Nas crianças com síndrome de Down, os defeitos cardíacos congénitos são 40 vezes mais comuns e a leucemia infantil precoce 20 vezes mais comum do que nas crianças com um conjunto normal de cromossomas [10]. Estas descobertas falam de uma ligação com o ácido fólico. A hipometilação do ADN na região centrromérica favorece a não disjunção, o que pode levar à trissomia do cromossoma 21 [2]. No entanto, este efeito ainda não foi estatisticamente comprovado. A razão é que a não disjunção cromossómica ocorre em dois terços dos casos na meiose 1, ou seja, no final do período fetal materno, de modo que o sucesso só pode ser esperado em cerca de 30-35 anos [10].

O uso de ácido fólico tem demonstrado nos últimos anos que as malignidades individuais na primeira infância também se tornaram menos frequentes. O neuroblastoma maligno da medula simpática ou adrenal e os tumores neuroectodérmicos primitivos do cérebro têm ambos origem no tecido nervoso embrionário. Desde a fortificação da farinha na América, a incidência de neuroblastoma diminuiu de 1,57/10,000 para 0,62 e os tumores neuroectodérmicos foram reduzidos para metade [10]. Foi observado pela primeira vez na Austrália em 2001 que os filhos de mães que receberam ácido fólico durante a gravidez tinham 60% menos probabilidades de desenvolver leucemia linfoblástica aguda. Nas crianças com síndrome de Down, a taxa de leucemia foi reduzida em 27% [10].

A deficiência de ácido fólico também pode levar a complicações na gravidez. Vários estudos apontam para a associação do estatuto de ácido fólico baixo com abortos, pré-eclâmpsia, abruptio placentae, bem como distúrbios de crescimento fetal. Tais complicações relacionadas com a placenta também foram observadas com o uso de antagonistas do ácido fólico. Pensa-se que o ácido fólico regula a invasão do trofoblasto [4]. Estudos recentes mostram que a FS pode prevenir 60% dos abortos [12] e reduzir o risco de nascimento prematuro em 16% [13]. De acordo com um estudo holandês, os bebés de mães que não tomaram suplementos de ácido fólico no primeiro trimestre de gravidez tiveram um risco 44% mais elevado de problemas comportamentais, e um segundo estudo também encontrou um risco mais elevado de problemas emocionais [4]. Baixos níveis de ácido fólico plasmático na mãe no início da gravidez foram associados a taxas acrescidas de hiperactividade, desatenção e problemas de comportamento em grupo em crianças num estudo inglês (período de observação de quase 9 anos) [4].

Ácido fólico em geral

Enquanto os baixos níveis de folato sérico com homocisteína elevada costumavam ser o principal factor de risco para as doenças cardiovasculares, estudos de intervenção clínica maiores com vitaminas B (incluindo o folato) não mostraram resultados positivos para a prevenção secundária das doenças cardiovasculares, excepto para uma redução do AVC. Contudo, verifica-se um aumento significativo do risco de doença coronária, doença cerebrovascular e também de doença oclusiva periférica a níveis mais elevados de homocisteína [14]. No entanto, a redução da homocisteína não teve quaisquer efeitos preventivos. A homocisteína é assim um marcador de doenças cardiovasculares, mas não a causa. O rastreio de rotina da homocisteína e o tratamento de níveis elevados de homocisteína com ácido fólico para prevenção não podem, portanto, ser recomendados [14].
A influência do ácido fólico na prevenção do cancro é discutida de forma controversa. Por um lado, o ácido fólico pode estabilizar o ADN e assim prevenir ou limitar as transformações tumorogénicas, mas por outro lado, pode promover a proliferação e o crescimento de uma fase inicial de cancro já existente. Vários estudos epidemiológicos mostraram principalmente uma associação inversa, ou seja, uma associação preventiva entre o estado de folato e o risco de tumores colorectal, pancreático, mamário ou da próstata e outros tumores malignos [15].
Como resultado do enriquecimento da farinha com FS, verificou-se um aumento temporário de tumores colorrectais e de próstata Ca na América e no Canadá. Isto levou a questões críticas sobre a fortificação da farinha com FS. Estudos de intervenção para doenças cardiovasculares com doses relativamente elevadas de ácido fólico (em média 2,5 mg/d) também encontraram indicações isoladas de aumento do crescimento tumoral. Contudo, uma meta-análise recente não mostrou uma associação entre a suplementação com ácido fólico e a incidência de cólon, próstata, pulmão, mama e outros cancros específicos de órgãos durante os primeiros cinco anos de observação [16]. A fortificação da farinha com FS e a dose diária recomendada de FÄ são muito mais baixas do que as utilizadas nestes estudos. No contexto da modificação epigenética do ADN por grupos metilo, subsistem muitas perguntas sem resposta sobre como os FS podem influenciar a prevenção da doença, tanto no sentido positivo como negativo [16].

Algumas doenças da velhice estão associadas à homocisteína elevada, o que poderia defender a sua prevenção com folatos. Por exemplo, estudos epidemiológicos têm apontado para a ligação entre o fornecimento de folato e deficiências cognitivas na velhice, tais como demência senil, doença de Alzheimer e perturbações depressivas [2, 10]. Com homocisteína elevada, o risco para estas doenças é duas vezes maior do que com homocisteína baixa. Num estudo americano, um suplemento FS diário resultou numa redução de 50 por cento do risco. Num outro estudo, 800 µg FS/d melhoraram significativamente as funções cognitivas (memória e velocidade de processamento da informação). A perda auditiva relacionada com a idade também foi favoravelmente afectada neste estudo. Havia uma associação significativa com baixos níveis de folato na depressão melancólica [2].

Trabalhos recentes apontam também para ligações do metabolismo do metilo (C1) com a espermiogénese e a infertilidade masculina [17]. Estudos em homens jovens mostraram que a qualidade do esperma se deteriorou nos últimos anos. De acordo com um estudo americano, uma oferta insuficiente de folato tem uma influência negativa na contagem de esperma e na fragilidade cromossómica. Com terapia FS orientada em combinação com zinco, estas alterações poderiam ser reduzidas em até 30% [18]. Num estudo comparativo, um grupo de trabalho vienense tratou 132 homens subférteis durante três meses com duas cápsulas de uma mistura de ácido fólico, zinco, L-carnitina, L-arginina, vitamina E, glutationa, selénio e coenzima Q 10 (à venda na Áustria como PROFERTIL) e comparou-as com um grupo de 73 homens subférteis sem tratamento. Os resultados foram medidos através da análise normalizada do esperma, densidade do esperma, volume de ejaculação, motilidade e morfologia do esperma. As constatações melhoraram 23-83% e, durante um período de observação de seis meses, foram relatadas 34 gravidezes no grupo de tratamento, em comparação com 11 no grupo de controlo [19].

No campo do metabolismo e transporte do folato/ácido fólico, são conhecidas doenças raras que levam à deficiência de folato ou à formação insuficiente de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) e ao seu transporte para ou dentro da célula. Para estas perturbações, os FS não podem ter um efeito preventivo porque ocorrem cedo. Mostram o quadro completo de uma deficiência extrema de FS, mas são tratáveis com preparações apropriadas de folato como ácido folínico (leucovorina, factor citrovorum ou formil-THF) ou metafolina (5-methylTHF) [20]. A má absorção de ácido fólico hereditário é bem conhecida e pode levar a anemia megaloblástica, incapacidade de prosperar, imunodeficiência, sintomas neurológicos e retardamento mental. A deficiência de transporte de ácido fólico cerebral (deficiência de FOLR1) afecta o receptor de folato, leva à redução do folato no LCR (valor sérico normal), começa na primeira infância com desordem progressiva do movimento, epilepsia e hipomielinização. A deficiência de diidrofolato redutase (gene DHFR) pode levar ao folato sérico normal mas não ao 5-MTHF e, portanto, à redução do folato do LCR e dos sintomas neurológicos já descritos acima com anemia megaloblástica e pancitopenia [20].

A deficiência de metilenotetrahidrofolato redutor (deficiência de MTHFR) também conduz a um quadro clínico grave na primeira infância. É conhecido um polimorfismo (MTHFR-C677T) neste gene, que está associado a um aumento da necessidade de folato e leva a um ligeiro aumento da homocisteína [20]. É também um factor de risco para o NRD. Por esta razão, a preparação Femibion é também recomendada para a prevenção do NRD na gravidez, que contém metafolina (a forma activa = 5-metiltetrahidrofolato, evita o polimorfismo) para além do ácido fólico. Embora este produto seja fabricado na Suíça, por enquanto só está disponível no estrangeiro.

Perigos de fortificação com ácido fólico ou suplementos

Embora doses elevadas de FS (≥15 mg/dia) não tenham mostrado efeitos tóxicos directos [15], foram expressas preocupações no contexto da fortificação alimentar com FS. Uma alta ingestão de FS mascara a anemia por deficiência de vitamina B12, uma vez que FS corrige as típicas alterações sanguíneas e, assim, também – devido à falta de diagnóstico – reforça o quadro neurológico da deficiência de B12. Portanto, o nível superior de ingestão diária foi fixado em 1000 µg (1 mg), abaixo do qual este efeito não existe. Outras preocupações não comprovadas incluem a promoção do cancro (ver acima) e também possíveis alterações epigenéticas. Numa dose de >200 µg FS, FS não metabolizado (livre) pode ser encontrado no sangue, cujo significado ainda não é claro. Em qualquer caso, até à data não foram encontradas quaisquer consequências negativas para a saúde [15].

Conclusões

Os efeitos do ácido fólico e o sucesso na prevenção de numerosas doenças tornam claro que deve ser assegurada uma ingestão óptima desta vitamina. Infelizmente, numerosos inquéritos no país e no estrangeiro mostram que a oferta de FS é insuficiente em parte da população [2,5]. Não é portanto surpreendente que algumas pessoas, cerca de 30-40%, tomem suplementos com FS [21, 22].

A forma mais simples e mais barata de melhorar o abastecimento de FS da população é fortificar a farinha de pastelaria com FS. Isto serviria toda a população, especialmente os grupos socialmente menos favorecidos que estão em maior risco de deficiência de folato. A fortificação com FS e vitamina B12 foi proposta por um grupo de peritos da Comissão Federal de Nutrição em 2002 [11], mas foi rejeitada como uma medida coerciva por organizações de consumidores, entre outras. Actualmente, também não é possível por razões legais. Talvez uma interpelação parlamentar renovada possa mudar isto para o futuro [23].

CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA

• Comer uma dieta equilibrada rica em folato com muitos vegetais e frutas frescas, bem como produtos de cereais integrais
• Possível suplementação desta dieta saudável com alimentos especiais enriquecidos com FS (suplementação alimentar).
• Em certas situações, a ingestão adicional de suplementos (200-400 µg FS), para manter um fornecimento óptimo.
• Para as mulheres que podem ou querem engravidar, é pelo menos recomendado um suplemento diário de 400-600 µg FS (de preferência sob a forma de multivitaminas). quatro semanas antes do início da gravidez e nas primeiras doze semanas de gravidez é essencial para a prevenção de defeitos do tubo neural e outras malformações.

Literatura:

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22. Max Rubner-Institut, Instituto Federal de Investigação Nutricional e Alimentar: frequentemente demasiado bem fornecido por suplementos alimentares. www.mri.bund.de.
23. Maury Pasquier L, comunicação pessoal via SFO.

PRÁTICA DO GP 2014; 9(1): 28-34