Em cerca de metade dos doentes com um evento tromboembólico venoso (TEV), pode ser encontrada uma diátese trombofílica com uma clarificação fisiológica de coagulação apropriada. Uma avaliação de coagulação não é obrigatória ou útil para cada ETV – em geral, pode dizer-se que uma avaliação é útil se o (potencial) resultado num caso específico tiver influência na indicação ou na duração ou intensidade do tratamento. Além disso, em situações específicas de pacientes, a informação adicional obtida através da clarificação da trombofilia pode ser útil na gestão do paciente. Os autores defendem, portanto, uma indicação individual e específica da situação para a avaliação da coagulação.
Thrombophilia – formas e frequências
Como correlato à observação clínica do agrupamento familiar de TEV, deficiências herdadas de antitrombina [1], proteína C [2] e proteína S [3] foram encontradas nos últimos 50 anos, bem como “resistência” à proteína C activada (resistência APC)[4], que poderia eventualmente ser rastreada até uma mutação no gene para o factor V [5, 6]. A transição nucleósida G → A na posição 1691 do gene do factor V (mutação FV G1691A) leva à substituição do aminoácido arginina por glutamina na posição 506, o que resulta numa degradação reduzida do factor V pela proteína C activada (resistência APC). Foi também encontrada uma mutação frequente no gene do factor II (mutação do gene da protrombina G20210A), que está também associada a um aumento da incidência de TEV através do aumento dos níveis de protrombina [7]. Outros parâmetros de coagulação que parecem estar associados a uma tendência clínica para o TEV são a elevação repetida do factor VIII [8], bem como a evidência laboratorial de um anticorpo antifosfolípido (lúpus anticoagulante positivo, título elevado de anticorpo antifosfolípido), que também está claramente associado a um risco de TEV [9]. Ainda que a trombofilia possa ser detectada em pouco menos de metade dos doentes com TEV em geral [10]As duas perturbações de coagulação mais comuns na Europa (prevalência das mutações FV G1691A e FI G20210A ~5% e ~3%, respectivamente) estão associadas a um aumento moderado do risco relativo de VTE de ~5% e ~3%, respectivamente, na heterozigosidade isolada. ~3%) na heterozigosidade isolada estão associados a um aumento de risco relativo moderado para TEV de ~5 e ~3, respectivamente – e, portanto, ganham significado clínico sobretudo na presença de factores de risco adicionais (hereditários ou adquiridos – por exemplo, anticoncepção). Por exemplo, no caso de uma mutação heterozigótica comprovada de factor V Leiden, o risco relativo de anticoncepção hormonal (contendo estrogénios) aumenta num factor de 5-10 e torna-se assim clinicamente relevante (risco VTE 0,2-0,5%/ano) – um risco que pode ser contornado com medidas simples (alteração da anticoncepção para, por exemplo, preparações contendo puramente progestogénio).
As deficiências de proteína C, proteína S e antitrombina são bastante raras (prevalência ~0,2%, e 0,1%, ~0,02%, respectivamente), mas associadas a um risco mais elevado (5-10 vezes). Na avaliação demográfica, são portanto menos relevantes do que as mutações dos factores V e II devido à sua menor prevalência; contudo, devido ao maior risco relativo, são provavelmente mais relevantes para a gestão individual em casos individuais.
Enquanto a maioria das trombofilias mencionadas são hereditárias, a síndrome dos anticorpos antifosfolípidos (APAS) em particular é adquirida (embora também tenha sido descrito um agregado familiar, mas isto pode ser devido a uma predisposição familiar geral para auto-imunopatias). A deficiência de antitrombina – para além da sua forma herdada – também pode ocorrer no contexto de doença hepática (síntese reduzida), síndrome nefrótica e enteropatia por perda de proteínas (aumento da perda) e o uso de certos medicamentos (asparaginase no tratamento da leucemia).
Ainda não foram definidas outras análises de coagulação em termos do seu significado clínico.
Esclarecimento sobre a trombofilia – indicação
Quanto ao risco de recorrência após um VTE, são dadas taxas entre 15-25% dentro de 5 anos [11–13] – o estudo “EINSTEIN alargado” ainda viu até 10% de recorrências nos primeiros 12 meses após 6-12 meses de anticoagulação (com agonistas de vitamina K ou Xarelto®) [14]. Esta taxa aplica-se explicitamente às populações de doentes em que não há indicação convincente para uma anticoagulação contínua (isto é, prolongada para além de 6-12 meses), mas em que também não é claramente este o caso.
De acordo com estas taxas de recorrência, seria interessante poder limitar melhor o risco individual e derivar consequências para a intensidade e duração da anticoagulação. Como não existe uma base baseada em provas para a avaliação de rotina da trombofilia após o VTE [15]A decisão de esclarecimento deve ser individualizada, uma vez que os resultados podem ser muito úteis para a avaliação clínica e outras decisões; este é especialmente o caso quando – como no caso dos TEV não provocados – não existe uma especificação clara mesmo nas directrizes internacionais relativamente à duração da anticoagulação oral ou quando se recomenda uma análise de risco após a continuação da anticoagulação para além de três meses. [16]. Na opinião dos autores, esta análise de risco deve incluir não só uma avaliação do risco de hemorragia no que respeita à anticoagulação prolongada ou mesmo ilimitada, mas também uma estimativa do risco de recorrência – aqui, a avaliação da trombofilia pode fornecer assistência. Além disso, a situação clínica e individual é muitas vezes mais complexa do que pode ser representada em directrizes. Os seguintes breves exemplos clínicos ilustram a complexidade das respectivas questões:
- Por exemplo, uma segunda trombose venosa provocada por uma perna que ocorreu com 10 anos de intervalo é razão suficiente para iniciar a anticoagulação oral num paciente de 50 anos durante as restantes décadas da sua vida?
- 6 meses de anticoagulação após uma embolia pulmonar não provocada que inicialmente desestabiliza a circulação é suficiente numa mulher jovem com uma história familiar de TEV claramente positiva? Como responde à pergunta da irmã da jovem acima referida sobre o seu próprio risco no que diz respeito ao anticoncepção hormonal planeado ou à gravidez?
- Como devem ser ponderados os riscos quando um doente em anticoagulação oral a longo prazo para dois eventos tromboembólicos venosos requer agora uma agregação plaquetária dupla por causa de um stent revestido recentemente inserido?
Estes cenários clínicos mostram que não uma avaliação geral, mas certamente individualizada da trombofilia na avaliação global de situações complexas, se justifica. A trombose num local invulgar (trombose do braço/veia subclávia, veia portal ou trombose da veia ovariana) deve levar a que o espectro de diagnóstico diferencial seja alargado para além da desordem de coagulação: As síndromes de compressão na região da cintura do ombro devem ser consideradas como um componente causal na primeira, as tromboses intra-abdominais podem ser associadas a uma tendência crescente para a trombose no contexto de uma síndrome mieloproliferativa (em conformidade, procurar uma mutação JAK2 se necessário) ou no contexto de hemoglobinúria nocturna paroxística (determinação de parâmetros de hemólise, esclarecimentos adicionais a este respeito, se necessário). Do mesmo modo, em relação a tromboses arteriais e também venosas em pacientes mais jovens, bem como no contexto de complicações na gravidez (abortos recorrentes, gestos, retardamento do crescimento intra-uterino), deve ser considerada uma síndrome de anticorpos antifosfolípidos, que, se não for tratada, está associada a um risco de recorrência de trombose de 10-30%/ano [17] e, portanto, justifica geralmente uma anticoagulação a longo prazo.
A fim de determinar a duração adequada da anticoagulação oral, uma simples determinação dos parâmetros de activação da coagulação (por exemplo, D-dimers) um mês após a conclusão de 6 meses de anticoagulação também pode ser útil: Estudos clínicos [18] mostram que os doentes com actividade de coagulação persistentemente elevada têm um risco significativamente mais elevado de recorrência nos dois anos seguintes do que os doentes com níveis de D-dímero. <0,25mg/l (12-15% vs. 3-4%).
Os esclarecimentos familiares após a detecção de uma desordem de coagulação hereditária na pessoa índice com TEV manifesta devem ser considerados e devem ser discutidos com as pessoas potencialmente afectadas no que diz respeito às possíveis consequências antes da realização dos testes – uma vez que um achado positivo num familiar sem historial pessoal de TEV muitas vezes permanece sem consequências, a contenção deve ser definitivamente considerada em tais situações. Como excepção, o controlo de familiares femininos de doentes com TEV e trombofilia comprovada que entram num aumento de risco adicional relacionado com anticoncepção hormonal, gravidez ou terapia hormonal deve certamente ser considerado aqui.
Esclarecimento sobre a trombofilia – calendário
Enquanto as análises genéticas moleculares (relativas ao factor V Leiden e à mutação do gene da protrombina) são independentes do tempo da sua determinação e de outros factores, os anticoagulantes naturais e também outros parâmetros da análise da coagulação estão sujeitos a vários factores de influência. Assim, a determinação das proteínas C e S, que são também dependentes da vitamina K, faz pouco sentido sob a terapia da cumarina. O antitrombina pode ser falsificado sob terapia de heparina. Os parâmetros de coagulação também são alterados durante a gravidez (por exemplo, aumento dos dímeros D, diminuição da proteína S), de modo que um teste de trombofilia só deve ser realizado após um certo período de latência pós-parto. Embora a determinação de anticorpos antifosfolípidos seja possível em qualquer altura, a procura de um anticoagulante lúpus é influenciada por alterações dos factores dependentes da vitamina K e só deve ser efectuada após uma pausa de pelo menos três semanas da cumarina e pelo menos 24 horas após a última administração de uma heparina de baixo peso molecular (NMH) ou de um novo anticoagulante oral.
Finalmente, não é raro que os parâmetros de coagulação sejam alterados pelo consumo na situação de um evento trombótico agudo, de modo que um intervalo de tempo entre o VTE e a clarificação da trombofilia é geralmente recomendado.
Pragmaticamente, geralmente recomendamos que a avaliação da trombofilia seja realizada um mês após a conclusão, por exemplo, de 6 meses de anticoagulação após o VTE. Isto também pode então ser combinado com a determinação dos parâmetros de activação da coagulação (cf. acima). Contudo, se existir uma situação de risco clínico que torne desaconselhável suspender a anticoagulação (V.a.). Se, contudo, houver uma situação de risco clínico que torne desaconselhável uma suspensão da anticoagulação (por exemplo, síndrome dos anticorpos antifosfolípidos, TEV recorrente, TEV anterior potencialmente fatal, trombose da veia sinusal), mudamos a terapia de cumarina para NMH (alternativamente novos anticoagulantes orais) aplicada de manhã três semanas antes da avaliação de coagulação planeada – no dia da avaliação de coagulação, o doente só aplicará o NHM depois de a amostra de sangue ter sido colhida, o que também elimina este potencial factor de interferência. Uma determinação simultânea do PRC altamente sensível ajuda a identificar os confundidores inflamatórios.
Michael Baumann, MD
Prof. Dr. med. Wolfgang Korte
Bibliografia da editora
