Mudança do cenário terapêutico - amplo arsenal de opções de tratamento

Novas terapias sob a forma de anticorpos específicos e “pequenas moléculas” deram início a uma nova era. Os biólogos intervêm no processo inflamatório da dermatite atópica, influenciando especificamente as citocinas individuais. Os inibidores JAK, por outro lado, são medicamentos de pequenas moléculas que visam uma inibição da via de sinalização JAK/STAT. No sentido da medicina personalizada, é cada vez mais uma questão de escolher o medicamento que melhor se adapta ao indivíduo.

A complexa fisiopatologia da dermatite atópica (AD) envolve predisposição genética, factores ambientais e desregulamentação da imunidade inata e adaptativa. As respostas imunitárias de tipo 2 não só representam a correlação celular para a inflamação da pele na DA, mas também influenciam significativamente a disfunção da barreira e a disbiose microbiana [1,2]. A Severity Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD) pode ser utilizada para definir a gravidade da DA. Abaixo de 25 pontos o eczema atópico é classificado como suave, entre 25 e 60 pontos como moderado e acima de 60 como grave [3,4]. Em cerca de um quinto dos casos de AD, os cursos são moderados a severos. Os objectivos terapêuticos globais incluem uma redução do prurido, bem como uma melhoria da resposta inflamatória e a restauração de uma barreira cutânea intacta [5]. As directrizes internacionais recomendam que o tratamento da AD seja adaptado individualmente às diferentes fases, gravidade e cronicidade de acordo com o esquema de terapia por fases [6]. Nos últimos anos, tem havido progressos significativos, especialmente na área das opções de tratamento sistémico [7]. Além dos anticorpos monoclonais tralokinumab e dupilumab administrados como injecções subcutâneas, os inibidores de Janus kinase (JAK) baricitinib, upadacitinib e abrocitinib estão disponíveis na forma de dosagem oral (Tabela 1) .

Biologia actualmente aprovada – IL-4 e IL-13 como citoquinas chave

As citocinas Th2 interleucinas (IL)-4 e IL-13 estão significativamente envolvidas em reacções alérgicas mediadas por IgE e desempenham um papel fisiopatológico fundamental nas respostas inflamatórias e disfunções de barreira na AD [10,14,25]. Um ciclo de feedback positivo resulta na redução da diferenciação dos queratinócitos e no aumento da hiperplasia epidérmica.

O Dupilumab bloqueia especificamente as vias de sinalização IL-4/IL-13 e é o primeiro anticorpo monoclonal aprovado na área de indicação de dermatite atópica. Na Suíça, o dupilumab (Dupixent®) foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em adultos desde 2019, seguido mais tarde por uma extensão de indicação para adolescentes e, desde Junho de 2022, o dupilumab também pode ser utilizado para crianças com 6 anos ou mais [24].

Em adultos, a dose inicial recomendada é de 600 mg dupilumab (duas injecções de 300 mg) e a dose de manutenção é de 300 mg a cada quinze dias. Para crianças e adolescentes dos 6 aos 17 anos, a recomendação da dosagem depende do peso corporal.

Prova de eficácia em ensaios da fase III: tanto em SOLO-1 e -2 (monoterapia) como em CHRONOS (terapia combinada com TCS concomitante), mais de 35% dos doentes atingiram uma pontuação de 0 ou 1 na avaliação global do investigador (IGA) na semana 16, o que corresponde a uma pele sem aparência ou quase sem aparência [26,28]. A taxa de resposta EASI-75 foi alcançada tanto na SOLO-1 e -2 e no CAFÉ na semana 16 (Fig. 1) e em CHRONOS adicionalmente também na semana 52 [26,28–30]. No estudo OLE, a taxa de resposta IGA 0/1 atingiu um patamar de cerca de 60% na semana 48, que foi mantido até ao ponto final do estudo na semana 76 [31,43].

Além disso, o dupilumab mostrou um alívio rápido do prurido numa comparação com placebo, com uma melhoria nos valores médios mínimos quadrados de cerca de 20% nas duas semanas seguintes ao início do tratamento [26,28–31].

A aprovação do dupilumab para adolescentes baseia-se em dados clínicos do programa LIBERTY AD. A eficácia e segurança da monoterapia com dupilumabe na dose de 200 mg ou 300 mg cada quinzena foram avaliadas num ensaio aleatório, duplo-cego e controlado em 251 doentes com idades compreendidas entre os 12-17 anos com AD moderada a grave [32].

Com dupilumab, 42% conseguiram uma resposta EASI-75 e 24% conseguiram IGA 0/1. No grupo do placebo, os valores correspondentes foram 8% e 2%. Para a população pediátrica de 6-11 anos de idade, a eficácia e segurança do dupilumabe em combinação com corticosteróides tópicos (TCS) foi investigada nos estudos AD-1652 e AD-1434 [33].

Perfil de segurança: Os efeitos secundários mais comuns do dupilumabe incluem reacções no local de injecção e conjuntivite, bem como dores nas articulações, herpes oral e eosinofilia [33]. A conjuntivite pode ser tratada com sucesso na maioria dos casos com medicamentos tópicos (ácido hialurónico ou fluorometholona (0,1%) colírio ou pomada para os olhos tacrolimus (0,03)) [34]. Os sinais de segurança do dupilumab em crianças e adolescentes foram considerados amplamente comparáveis com os dos adultos.

Contra-indicações: Excepto para reacções de hipersensibilidade sistémica geral muito raras, não são conhecidas contra-indicações [24].

Monitorização e precauções terapêuticas: Recomenda-se a actualização do estado de vacinação dos doentes de acordo com as actuais recomendações de vacinação antes de iniciar o tratamento com Dupilumab [24]. As vacinas vivas e as vacinas atenuadas vivas não devem ser utilizadas simultaneamente com o dupilumabe, uma vez que a segurança e eficácia clínicas não foram estabelecidas.

Tralokinumab é um anticorpo monoclonal humano que neutraliza especificamente a IL-13. Na Suíça, o tralokinumab (Adtralza®) foi aprovado desde Junho de 2022 para pacientes adultos com DA moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos não é eficaz [24].

A dose inicial para adultos é de 600 mg (4 injecções de 150 mg cada), seguida de uma dose de manutenção de 300 mg (2 injecções de 150 mg cada), com um intervalo de dosagem de 2 semanas cada. A partir da semana 16, o intervalo pode ser prolongado até 4 semanas.

Ao contrário do dupilumab, o tralokinumab não se liga ao receptor, mas à parte solúvel da IL-13, impedindo assim a interacção com o receptor IL-13Rα1 [35,36]. IL-13 é uma citocina chave na patogénese da dermatite atópica [35]. Foi encontrada uma sobreexpressão da IL-13 tanto na pele atópica lesional como não lesional, e verificou-se que os níveis de IL-13 também se correlacionam com a severidade AD [37].

Prova de eficácia em ensaios da fase III: Em ECZTRA-1 e -2, 15,8% e 22,2%, respectivamente, dos doentes tratados quinzenalmente (q2w) com tralokinumab 300 mg atingiram IGA 0/1 (sem ou quase sem lesões) na semana 16, em comparação com apenas 7,1% e 10,9%, respectivamente, no grupo de comparação de placebo [39,40]. EASI-75 foi alcançado por 25% dos participantes no estudo tralokinumab 300 mg q2w tratados na semana 16 em ECZTRA-1 e a proporção correspondente foi de 33,2% em ECZTRA-2 (Fig. 2) [39,40].

Em ECZTRA-3, tralokinumab 300 mg q2w mais TCS atingiu EASI-75 na semana 16, com 56,0% dos participantes no estudo a atingir EASI-75 em comparação com placebo, onde esta taxa foi de 35,7%. Em relação ao IGA 0/1, o braço tralokinumab também provou ser significativamente superior na comparação placebo (38,9% vs. 26,2%) [37].

Perfil de segurança: Os efeitos secundários mais comuns são infecções do tracto respiratório superior/reacções no local de injecção e no frio. A conjuntivite ocorreu ligeiramente menos frequentemente do que com o dupilumab [41].

Contra-indicações: Excepto para reacções de hipersensibilidade sistémica geral muito raras, não são conhecidas contra-indicações [24].

Monitoreamento e precauções terapêuticas: Vacinas vivas e vacinas vivas atenuadas não devem ser administradas concomitantemente com tralokinumab uma vez que a segurança e eficácia clínicas não foram estabelecidas. Os intervalos de tempo entre uma vacinação viva e o tratamento com tralokinumab devem ser tirados das recomendações de vacinação actuais.

Os inibidores JAK também estão a aumentar

Os inibidores de Janus kinase (JAK) suprimem a resposta intracelular de citocinas (mecanismo JAK-STAT). O mecanismo de acção dos inibidores de JAK é utilizar “pequenas moléculas” para bloquear as JAK em que os receptores de citocinas se baseiam. Com baricitinibe, upadacitinib e abrocitinibe, três JAK-i administráveis oralmente são actualmente aprovados na Suíça para o tratamento sistémico de DA moderada a grave [24]. As citocinas patogenéticas centrais que iniciam a sua resposta às citocinas através da via JAK-STAT são IL-4, IL-13 e IL-31 [44].

O que é particularmente interessante em JAK-i como opção de tratamento é o seu rápido início de acção. O perfil de efeito secundário do JAK-i é dependente da substância e da dose, sendo as infecções mais frequentes do que as biológicas e certos parâmetros laboratoriais alterados durante a terapia, pelo que é necessária uma monitorização intensificada dos pacientes.

O Baricitinib é um inibidor oral selectivo JAK1 e JAK2. Através de JAK1, são transmitidos os sinais das citocinas chave adaptativas e inatas IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, TSLP, IFN-γ e IL-6 e JAK2 é necessário para a função do receptor IL-5, que é necessário no recrutamento de granulócitos eosinófilos [1].

Baricitinib (Olumiant®) foi aprovado na Suíça desde Fevereiro de 2021 para o tratamento de doentes adultos com dermatite atópica moderada a grave [24,45]. A dose padrão é de 4 mg (1×/d p.o.). A dose de 2 mg (1×/d p.o.) é considerada em pacientes com 75 anos ou mais ou pacientes com infecções crónicas/recorrentes ou com uma depuração de creatinina de 30-60 ml/min. Se nenhum benefício terapêutico do baricitinibe for evidente após 8 semanas, a interrupção da terapia deve ser considerada.

Prova de eficácia nos ensaios da fase III: Para além de BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2, nos quais a monoterapia com baricitinibe resultou numa redução significativa dos sintomas, o programa de ensaios da fase III também incluiu BREEZE-AD7 para investigar a eficácia e segurança do baricitinibe em combinação com corticosteróides tópicos (TCS) [45–47]. 329 pacientes adultos com AD moderada a grave foram aleatorizados em BREEZE-AD7 numa proporção de 1:1:1 para baricitinib 4 mg mais TCS ou baricitinib 2 mg mais TCS ou placebo. Na semana 16, aproximadamente 47,7% dos pacientes que receberam 4 mg de baricitinibe em combinação com TCS apresentaram uma resposta EASI-75, em comparação com 22,9% no grupo placebo (p<0,001) (Fig. 3). No braço de 2 mg de baricitinibe, os valores correspondentes foram de 43,1% e 22,9%, respectivamente. (Fig. 3).

Uma melhoria na coceira por ≥4 pontos na escala de classificação numérica (NRS) nas primeiras 16 semanas foi alcançada em 44% dos pacientes tratados com baricitinib (4 mg mais TCS), em comparação com 20% com placebo mais TCS (p<0,01) [48]. Estão disponíveis dados exaustivos sobre a tolerabilidade do baricitinibe na AD a partir de um total de 8 ensaios aleatórios envolvendo 2531 doentes e 2247 doentes-anos [49].

Perfil de segurança: As reacções adversas mais frequentemente relatadas durante a terapia com baricitinibe são o aumento do colesterol LDL, infecções das vias respiratórias superiores, dores de cabeça, herpes simplex e infecções do tracto urinário [50]. A incidência de infecções graves com baricitinibe foi semelhante ao placebo.

Contra-indicações: O Baricitinib está contra-indicado durante a gravidez. As mulheres em idade fértil devem utilizar um método contraceptivo fiável durante a utilização do baricitinibe e durante pelo menos uma semana adicional após o final do tratamento. Em doentes com deficiência hepática grave ou depuração de creatinina <30 ml/min, não é recomendado o uso de baricitinibe [50].

Monitorização e precauções terapêuticas: Os doentes devem ser avaliados para disfunção hepática e renal grave e histórico de factores de risco de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar antes de iniciar o tratamento. Os níveis lipídicos (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos) também devem ser avaliados e monitorizados 12 semanas mais tarde ou de acordo com a directriz de hiperlipidemia. Além disso, os pacientes devem ser testados para tuberculose (TB) antes de iniciar a terapia com baricitinibe. O baricitinibe não deve ser utilizado na TB activa, e na TB latente não tratada anteriormente, a terapia anti-TB deve ser considerada antes de se iniciar o tratamento com baricitinibe. Se um paciente desenvolver uma infecção por herpes zoster, o tratamento com baricitinibe deve ser temporariamente interrompido até a infecção ter desaparecido. O rastreio da hepatite viral deve ser realizado antes de se iniciar a terapia com baricitinibe. Os pacientes com hepatite B ou hepatite C comprovadamente activa foram excluídos dos ensaios clínicos. Recomenda-se a actualização de todas as imunizações em conformidade com as actuais recomendações de vacinação antes da terapia com baricitinibe. A utilização de vacinas vivas atenuadas não é recomendada durante ou imediatamente antes do tratamento com baricitinibe.

O upadacitinib é um inibidor de Janus kinase peroralmente biodisponível, selectivo e reversível que inibe principalmente a JAK1. Na Suíça, o upadacitinib ^(Rinvoq®) foi aprovado para o tratamento de AD moderada a grave em adultos desde Novembro de 2021 [52]. A dose oral recomendada é de 15 mg de upadacitinib uma vez por dia.

Prova de eficácia nos estudos da fase III: A eficácia do upadacitinib em AD foi investigada nos estudos da fase III MEASURE Up-1, MEASURE Up-2 e AD Up, com um total de 2584 pacientes incluídos no programa de estudo. Nos três ensaios, os participantes no estudo receberam 15 mg ou 30 mg de upadacitinib ou placebo uma vez por dia durante 16 semanas e foi demonstrada uma melhoria significativa na pontuação SCORAD e EASI na comparação de placebo (Fig. 4). Melhoramento mais rápido na aparência da pele e comichão também foi alcançado [52].

Em MEASURE Up-1 e -2, o upadacitinib foi estudado como monoterapia em AD moderada a severa numa população total de 1683 doentes. Após 16 semanas, mais de 40% conseguiram uma resposta EASI 90 e um alívio significativo da comichão com upadacitinib 15 mg (1×/d), enquanto nos grupos de placebo ambos foram vistos em apenas um em cada dez pacientes [53,54]. Numa análise integrada tanto da Measure Up-1 como da Measure Up-2, o upadacitinib mostrou uma resposta EASI-90 de 62% e uma melhoria significativa de 65% da comichão na semana 52. [55]. Uma resposta EASI-75 foi alcançada em cerca de 80% [55]. Além disso, o tratamento com upadacitinib foi associado a uma resposta rápida: uma melhoria da comichão foi observada após apenas 2 dias .

Perfil de segurança: O perfil de efeito secundário do upadacitinib é semelhante ao de outros inibidores JAK. As mais comuns são infecções das vias respiratórias superiores e acne, menos comuns são o herpes simplex, dores de cabeça e creatina fosfoquinase elevada no sangue [52].

Contra-indicações: A upadacitinb é contra-indicada durante a gravidez, as mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos fiáveis tanto durante o tratamento como até quatro semanas após a última dose de upadacitinib. Recomenda-se que o upadacitinib não seja utilizado em doentes com uma contagem linfocitária absoluta inferior a 500 células/mm³, uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³ou um nível de hemoglobina inferior a 8 g/dl [24].

Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira ou moderada. Em casos de deficiência hepática grave (Child-Pugh C), o uso de upadacitinib não é recomendado. A insuficiência renal não tem qualquer influência clinicamente relevante na exposição do upadacitinib [52].

Monitorização e precauções terapêuticas: O rastreio da tuberculose (TB) deve ser realizado antes do início da terapia com upadacitinib. O upadacitinib não deve ser utilizado em doentes com tuberculose activa. Em doentes com tuberculose latente não tratada, a terapia anti-TB deve ser considerada antes de iniciar o tratamento com upadacitinib. Se um paciente desenvolver herpes zoster, deve ser considerada a interrupção do tratamento com upadacitinib até que a infecção tenha desaparecido. Antes de iniciar e durante a terapia com o upadacitinib, deve ser realizado o rastreio da hepatite viral e a monitorização para uma possível reactivação. Os doentes que tiveram resultados positivos nos testes de anticorpos contra a hepatite C e RNA do vírus da hepatite C foram excluídos dos ensaios clínicos.

Antes de iniciar a terapia com upadacitinib, recomenda-se verificar o estado de vacinação dos pacientes de acordo com as actuais directrizes de vacinação e apanhar todas as vacinações necessárias. A utilização de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes do tratamento com upadacitinib não é recomendada [52].

O abrocitinibe é um inibidor oral selectivo JAK-1. Na Suíça, o abrocitinibe (Cibinqo®) foi aprovado para o tratamento da dermatite atópica em adultos desde Abril de 2022 [24].

Evidência de eficácia em estudos de fase III: A eficácia e segurança do abrocitinibe como monoterapia e em combinação com terapias de fundo activas aplicadas topicamente durante um período de 12 a 16 semanas foram investigadas em 1616 pacientes nos estudos de fase III controlados por placebo MONO-1, MONO-2 e COMPARE. No ensaio controlado aleatório REGIMEN, que também é relevante para aprovação, o abrocitinib foi investigado durante um período de estudo de 52 semanas num total de 1233 participantes no estudo [56].

Em MONO-1 e MONO-2, o tratamento com abrocitinib 100 mg (1× d) atingiu ambos os parâmetros primários IGA 0 ou 1 e/ou EASI-75 numa proporção significativamente maior na semana 12 (Fig. 5) [24]. Em combinação com TCS, o inibidor JAK provou ser significativamente superior ao placebo no ensaio COMPARE na semana 16 no que diz respeito a estes dois parâmetros. Uma redução na comichão de ≥4 pontos no prurido NRS manifestou-se sob abrocitinibe em comparação com placebo já na semana 2 numa proporção significativamente mais elevada de participantes no estudo. [57]. Na dose elevada de 200 mg, 43,8% dos pacientes mostraram uma melhoria na IGA e 64,6% mostraram um EASI-75 [58] após 12 semanas num estudo de fase IIb.

Perfil de segurança: Os efeitos secundários mais frequentemente relatados são náuseas, dores de cabeça, acne, herpes simples, creatina fosfoquinase aumentada no sangue, vómitos, tonturas e dores abdominais superiores. Os efeitos secundários graves mais comuns (0,3%) são as infecções [56].

Contra-indicações: O abrocitinibe está contra-indicado durante a gravidez. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante um mês após o fim da administração peroral do upadacitinib. O abrocitinibe está contra-indicado em insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Não é necessário ajuste de dose nos casos de insuficiência renal ligeira. No caso de insuficiência renal moderadamente grave (eGFR 30 ml/min para <60 ml/min ou eGFR <30 ml/min), a dose deve ser reduzida de acordo com as informações do produto [56].

Monitorização e precauções terapêuticas: Os pacientes devem ser testados para tuberculose (TB) antes de iniciar o tratamento com abrocitinibe. O abrocitinibe não deve ser administrado a doentes com tuberculose activa. Em doentes com tuberculose latente não tratada, a terapia preventiva para a tuberculose latente deve ser iniciada antes de se iniciar o tratamento.

Se um paciente desenvolver uma infecção por herpes zoster, deve ser considerada a interrupção temporária do tratamento com abrocitinibe até que a infecção tenha sido resolvida. Antes do início e durante a terapia, o rastreio da hepatite viral deve ser realizado de acordo com as directrizes clínicas. Os pacientes com hepatite B ou hepatite C comprovadamente activa foram excluídos dos ensaios clínicos. Além disso, recomenda-se que todas as imunizações sejam actualizadas de acordo com as actuais recomendações de vacinação antes de se iniciar o tratamento com abrocitinibe. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada durante ou imediatamente antes do tratamento com abrocitinibe [56].

Outros compostos promissores estão a ser preparados

Outras substâncias activas actualmente a ser investigadas para utilização na AD incluem [2]:

Lebrikizumab: anticorpo monoclonal que se liga especificamente à IL-13 que circula livremente. Para além dos dois ensaios monoterápicos fase III ADvocate 1 e 2, a combinação de lebrikizumabe com TCS está a ser investigada em ADhere [62].
Nemolizumab: anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade α do receptor da IL-31. Os dados do estudo até à data mostram um forte alívio da comichão, em particular [63]. Num ensaio aleatório de 16 semanas com aleatorização 2:1, na semana 16 o grupo nemolizumab (n=143) apresentou uma variação percentual média na pontuação do SVA de -42,8% em comparação com -21,4% para o placebo (n=72) [64].
Tezepelumab: anticorpo contra a TSLP (linfoproteína tímica estromal). A TSLP é uma citocina epitelial derivada de células que está particularmente associada à comichão em AD [65]. No ensaio da fase IIa ALLEVIAD, a percentagem média de melhoria no pico do prurido NRS tezelumab mais TCS vs placebo na semana 12 foi de 33,54 (SD 6,02) vs 25,41 (SD 6,06); p=0,258) [68].
anticorpo anti-Ox-40: Ox-40 é um receptor costimulador em células T activadas [65]. Num estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase IIa, a administração do anticorpo anti Ox-40 a intervalos de 4 semanas resultou em melhorias clínicas significativas ao longo do dia 71 [70].
Brepocitinibe: inibidor de TYK2/JAK1 tópico
Moduladores do receptor de hidrocarbonetos arilo: sistema receptor citoplasmático que influencia o mecanismo inflamatório e as moléculas de barreira.

Mensagens Take-Home

Novas terapias sob a forma de anticorpos específicos e as chamadas pequenas moléculas deram início a uma nova era. A Interleucina (IL-)4 e a IL-13 são as duas citoquinas pró-inflamatórias mais importantes da AD. Além disso, existem outros mediadores inflamatórios que desempenham um papel.
Os biólogos intervêm no processo inflamatório na AD, influenciando especificamente as citocinas individuais. Os inibidores JAK, por outro lado, são medicamentos de pequenas moléculas que visam uma inibição da via de sinalização JAK/STAT.
Quando uma citocina se liga ao domínio extracelular do seu receptor, Janus kinases activa factores de transcrição intracelular que controlam a leitura de um grande número de genes no núcleo da célula [1].
As diferenças mais significativas entre a terapêutica sistémica moderna altamente eficaz dizem respeito à forma de administração, frequência de utilização, perfil de efeitos secundários e monitorização da terapia. No sentido da medicina personalizada, é cada vez mais uma questão de escolher o medicamento que melhor se adequa às características da doença e a outras características relacionadas com o contexto e a pessoa.

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