Os doentes com doença de Crohn podem entrar eficazmente em remissão clínica com a combinação de infliximab e imunossupressores. No entanto, a utilização a longo prazo apresenta alguns perigos. Os cientistas de Liège investigaram, por isso, como é que a interrupção de um dos componentes afecta a remissão.
Uma vez atingida a remissão com a combinação de infliximab + imunossupressor (tiopurina ou metotrexato), os médicos e os doentes devem ponderar os riscos e os benefícios da continuação da terapêutica combinada, escrevem o Prof. Dr. Edouard Louis, do Departamento de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Liège (D), e os seus colegas. O risco de infecções oportunistas ou graves e de doenças linfoproliferativas é particularmente preocupante, disse ele, com provas de que os doentes em terapêutica combinada correm maior risco do que os que recebem monoterapia.
A descontinuação do infliximab em doentes com doença de Crohn em remissão sustentada foi associada, em estudos não controlados, a um aumento do risco de recaída de cerca de 50% num período de dois anos, embora a remissão possa ser recuperada na maioria dos doentes retomando o tratamento com infliximab – especialmente se a terapêutica imunossupressora tiver sido continuada. Outros dados não controlados sugerem que a interrupção da terapêutica imunossupressora em doentes que atingiram uma remissão duradoura com a terapêutica combinada não altera a taxa de recaída. No seu estudo [1], os cientistas belgas investigaram os efeitos da redução do escalonamento da terapia no que diz respeito à taxa de recaídas e à duração da remissão durante um período de dois anos.
A retirada do infliximab conduz frequentemente a recorrências
Os doentes adultos com doença de Crohn (n=207) que se encontravam em remissão clínica há mais de 6 meses e que tinham recebido uma terapêutica combinada de infliximab e imunossupressores durante pelo menos 8 meses foram distribuídos aleatoriamente (1:1:1) para a continuação da terapêutica combinada (n=67), descontinuação do infliximab (n=71) ou descontinuação da terapêutica imunossupressora (n=69). Durante um período de observação de 2 anos, 8 doentes no grupo de combinação (12%) recaíram, 25 no grupo de retirada do infliximab (35%) e 6 no grupo de retirada do imunossupressor (9%).
As taxas de recidiva a 2 anos foram de 14% (IC 95% 4-23) no grupo de combinação, 36% (IC 95% 24-47) no grupo de retirada do infliximab e 10% (IC 95% 2-18) no grupo de retirada do imunossupressor. Os HRs correspondentes para a sobrevivência livre de recaída foram 3,45 (IC 95% 1,56-7,69) para o grupo de combinação versus o grupo de retirada de infliximab (p=0,003) e 4,76 (1,92-11,11) para o grupo de retirada de imunossupressores versus o grupo de retirada de infliximab (p=0,0004) (Fig. 1) .
Os acontecimentos adversos graves mais frequentes foram infecções (quatro no grupo de combinação, dois no grupo de retirada do infliximab e um no grupo de retirada do imunossupressor) e exacerbação da doença de Crohn (três, quatro e um, respetivamente). Não foram registadas mortes ou doenças malignas.
A duração mediana da remissão foi de 698 dias (95% CI 668-727) no grupo de combinação, reduzida para 684 dias (95% CI 651-717) no grupo de retirada do infliximab, e 706 dias (95% CI 682-730) no grupo de retirada do imunossupressor. A diferença na sobrevivência mediana restrita em remissão foi de -14 dias (95% CI -56-27) entre o grupo de retirada de infliximab e o grupo de combinação e -22 dias (95% CI -62-16) entre o grupo de retirada de infliximab e o grupo de retirada de imunossupressores. Ambos os IC 95% incluíram o limiar de não inferioridade de -35 dias.
O estudo demonstrou um risco acrescido de recaída ao longo de dois anos nos doentes que retiraram o infliximab, em comparação com os que continuaram a tomar infliximab quer em monoterapia quer em associação com um imunossupressor. Por outro lado, a interrupção da terapia imunossupressora não teve efeito sobre a taxa de recaída. O re-tratamento com infliximab permitiu uma rápida recuperação e manutenção da remissão nos doentes que recaíram, e as taxas de insucesso do tratamento foram semelhantes em todos os grupos de tratamento. Apesar deste resultado, a hipótese de não inferioridade foi rejeitada em termos de duração da remissão ao longo de dois anos após a descontinuação do infliximab.
A remissão clínica sustentada sem esteróides ao longo de dois anos não diferiu significativamente entre os três grupos. As principais razões para não conseguir uma remissão clínica sustentada sem esteróides foram a retirada precoce e uma pontuação CDAI** flutuante de 150 ou superior, que não foram sistematicamente associadas a uma recaída confirmada. A ausência de diferenças nas taxas de recaída entre os doentes que continuaram a terapia de imunossupressão com infliximab e os que a interromperam confirma a falta de benefício clínico da terapia de imunossupressão continuada em doentes tratados com infliximab durante uma mediana de mais de dois anos, escrevem o Prof.
** CDAI=Índice de Atividade da Doença de Crohn
Curiosamente, não foi observada qualquer reação aguda à perfusão no grupo de doentes que descontinuaram o infliximab e foram novamente tratados após uma pausa no tratamento. Esta observação é consistente com a ausência de desenvolvimento de anticorpos anti-infliximab neste grupo e também com resultados anteriores.
Perda de tempo em remissão baixa
Em suma, os resultados do estudo mostram que a interrupção do infliximab em doentes que recebem terapêutica combinada está associada a um risco acrescido de recaída, em comparação com os doentes que continuam a terapêutica combinada e também com os que foram mudados para infliximab mono. No grupo de doentes que recaíram, a grande maioria respondeu imediatamente ao novo tratamento com infliximab, pelo que a perda de tempo em remissão ao longo de dois anos foi de apenas 2-3 semanas.
Em doentes com doença de Crohn que se encontram em remissão sustentada sem esteróides com terapêutica combinada com infliximab e imunossupressores, a descontinuação de infliximab só deve ser considerada após uma análise cuidadosa dos riscos e benefícios para cada doente individual. A descontinuação dos imunossupressores, por outro lado, pode ser geralmente uma estratégia preferível quando se está a considerar a redução do tratamento, concluem os autores.
Literatura:
- Louis E, Resche-Rigon M, Lahari D, et al: Retirada de infliximab ou terapia imunossupressora concomitante em pacientes com doença de Crohn em terapia combinada (SPARE): um ensaio multicêntrico, aberto, controlado e randomizado. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 215-227; doi: 10.1016/S2468-1253(22)00385-5.
PRÁTICA DE GASTROENTEROLOGIA 2023; 1(1): 32-33
