Novas abordagens terapêuticas são promissoras

Resultados de investigação recentes indicam que as células imunitárias e as citocinas associadas a Th2 desempenham um papel importante na patogénese do prurigo nodular (PN). Este é o alvo terapêutico dos dois produtos biológicos, que são vistos como um farol de esperança para os doentes gravemente afectados, em particular. O dupilumab bloqueia o efeito da IL-4 e da IL-13 e foi-lhe recentemente concedida uma extensão da indicação para a PN pela Swissmedic. O nemolizumab, também um medicamento biológico, é dirigido contra a IL-31 e já foi autorizado em alguns outros países para o tratamento da PN.

“O Prurigo nodularis tem um efeito muito negativo no bem-estar dos doentes”, sublinha a Prof.ª Dr.ª Dagmar Simon, médica chefe do Departamento de Dermatologia do Inselspital, Hospital Universitário de Berna [1]. O mais importante para os doentes é que a comichão diminua. As pessoas afectadas sofrem frequentemente de perturbações do sono e a incidência de perturbações de ansiedade e depressão é superior à média nos doentes com prurigo nodular (PN). A PN manifesta-se mais frequentemente em mulheres de meia-idade e idosas [2]. “O prurigo nodular é um subtipo de prurigo crónico”, explicou o orador. O diagnóstico de prurigo crónico pode ser feito se o prurido persistir durante pelo menos seis semanas, se houver sinais de coçar repetidamente (por exemplo, escoriações e cicatrizes) e se estiverem presentes múltiplas lesões pruriginosas localizadas ou generalizadas [3].

As lesões características de arranhões dominam o quadro clínico

Uma caraterística clínica da PN são os nódulos/pápulas/placas predominantemente escoriados e parcialmente escamosos, por vezes com um centro esbranquiçado e hiperpigmentação nos bordos. As alterações nodulares da pele caracterizam-se por prurido persistente. O coçar provoca lesões na pele [4]. Como resultado, formam-se escoriações na superfície dos nódulos, que tendem a formar depósitos queratóticos ou verruciformes e incrustações hemorrágicas [2]. Os locais de predileção para PN são as extremidades e a parte superior das costas, de acordo com o orador [1]. Dependendo da gravidade da doença, os nódulos ou lesões cutâneas estão presentes em números variáveis [4]. As características histológicas da PN são a hiperqueratose, a acantose irregular muito pronunciada e as fibras de colagénio verticais. Infiltrados linfo-histiocíticos inflamatórios específicos, ocasionalmente também com leucócitos eosinofílicos, são detectáveis na pele [5].

Círculo comichão-arranhão e mecanismos neuro-imunológicos

A função de barreira cutânea reduzida (por exemplo, devido à mutação da filagrina) facilita a entrada de substâncias irritantes que activam a libertação de mediadores inflamatórios nos queratinócitos e desencadeiam respostas imunitárias inflamatórias Th2 (Fig. 1). Os linfócitos Th2 activados (células Th2) levam à migração e ativação de macrófagos, basófilos e eosinófilos. “Isto, por sua vez, leva à secreção de citocinas, que podem induzir direta ou indiretamente o prurido”, explicou o Prof. As citocinas IL-4 e IL-13 provocam, entre outras coisas, a sensibilização e a estimulação direta dos neurónios sensoriais, a proliferação de células Th2 e a migração de linfócitos para o tecido [6]. A IL-31 liga-se ao recetor alfa da IL-31 (IL-31Rα) e ao recetor beta da oncostatina M, que estão localizados nos queratinócitos, nas células imunitárias dérmicas e nos neurónios sensoriais da epiderme e da derme [6]. “E, curiosamente, as fibras nervosas na derme ramificam-se”, diz o Prof. Mas não é apenas na pele que algo acontece, mas também no sistema nervoso, explicou o orador. Por vezes, são necessários apenas estímulos mínimos para desencadear a comichão, o que significa que o limiar é muito baixo. A alteração dos sinais dos receptores inibitórios, que são responsáveis pela transmissão do prurido no sistema nervoso central (SNC), desempenha um papel importante neste contexto, segundo o orador [1]. O SNC reage de forma exagerada a estímulos mínimos e também associa estímulos neutros à comichão. Além disso, ocorre uma hiperinervação dos nervos periféricos e a produção contínua de citocinas promotoras da inflamação leva a uma ativação (subliminar) dos nervos periféricos.

Vários alvos terapêuticos

Existe um programa de tratamento adaptado à fase da terapia. “Mas, no futuro, iremos provavelmente concentrar-nos mais nas novas terapias”, admitiu o Prof. Simon [1]. Isto refere-se principalmente ao dupilumab e ao nemolizumab. O esquema passo a passo prevê o seguinte procedimento: Em primeiro lugar, são utilizados corticosteróides tópicos; se necessário, podem ser adicionados inibidores da calcineurina tópicos. E, especialmente em doentes com formas localizadas, a capsaicina funciona por vezes relativamente bem. A gabapentina, a paroxetina ou a naloxona também são utilizadas. Para o tratamento sistémico, podem ser utilizados imunossupressores clássicos (Ciclosporina ou MTX) ou, mais recentemente, produtos biológicos.

Dupilumab e nemolizumab como novos faróis de esperança

Este ano, a Swissmedic concedeu ao dupilumab ^(Dupixent®) uma indicação alargada para adultos com PN moderada a grave para os quais as terapêuticas tópicas prescritas não são eficazes [7]. Os efeitos deste anticorpo monoclonal baseiam-se na ligação à cadeia α do recetor da interleucina (IL)-4, pelo que o efeito da IL-4 e da IL-13 é bloqueado. O programa de estudos PRIME/PRIME2, de fase III, em dupla ocultação e controlado por placebo, investigou a eficácia e a segurança do dupilumab em 311 adultos com PN não controlada. O dupilumab mostrou melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas no prurido e nas lesões cutâneas em comparação com o placebo. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 e receberam 300 mg de dupilumab s.c. ou placebo de 14 em 14 dias durante um período de 24 semanas. Foram atingidos todos os objectivos primários e secundários importantes previamente especificados. Uma redução de ≥4 pontos na Worst-Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) na semana 24 foi alcançada por 60,0% no braço de estudo do dupilumab vs. 18,4% com placebo (intervalo de confiança de 95% [KI]: 27,8–57,7; p<0,001) e na semana 12 os valores correspondentes foram 37,2% e 22,0%, respetivamente (IC 95%; 2,3-31,2; p=0,022) (Fig. 2 ). Os sinais de segurança corresponderam ao perfil de segurança conhecido do dupilumab [8].

O anticorpo anti-recetor IL-31 nemolizumab ainda não está no mercado na Suíça, mas também foram alcançados resultados consideráveis em ensaios clínicos na indicação PN. Num estudo de fase II, 70 doentes com PN moderada a grave foram aleatorizados 1:1 para nemolizumab vs. placebo. No braço de tratamento, o WI-NRS diminuiu 4,5 pontos (-53,0%) na semana 4 em comparação com 1,7 pontos (-20,2%) com placebo (IC 95%; -46,8 a -18,8; p<0,001) [9].

Congresso: Zürcher Dermatologische Fortbildungstage

Literatura:

1. «Prurigo nodularis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon,
   Zürcher Dermatologische Fortbildungstage, 22.–23.06.2023.
2. Bruckner-Tuderman L, Zillikens D (Hrsg.) O. Braun-Falco, Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 7. Auflage Springer Verlag 2018; 761–777.
3. Pereira MP, et al.: EADV Task Force Pruritus group members. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059–1065.
4. Saco M, Cohen G: Prurigo nodularis: picking the right treatment. The Journal of Family Practice 2015; 64: 221–226.
5. Lee MR, Shumack S: Prurigo nodularis: a review. Australasian Journal of Dermatology 2005; 46: 211–218.
6. Ingrasci G, et al.: The pruritogenic role of the type 2 immune response in diseases associated with chronic itch. Exp Dermatol 2021; 30(9): 1208–1217.
7. Swissmedic: Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 20.09.2023)
8. Yosipovitch G, et al.: Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med 2023; 29(5): 1180–1190.
9. Ständer S, et al.: Trial of Nemolizumab in Moderate-to Severe Prurigo Nodularis. NEJM 2020; 382(8): 706–716.
10. Wong L-S, Yen Y-T: Chronic Nodular Prurigo: An Update on the Pathogenesis and Treat-ment. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(20): 12390. www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12390 (letzter Abruf, 20.09.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 38–39