Concentre-se na inervação sensorial das vias respiratórias

Num em cada cinco doentes com tosse crónica, a causa permanece inexplicada e coloca-se a questão das opções de tratamento para aliviar os sintomas. Os antagonistas P2X3 inibem a transmissão dos sinais de estímulo da tosse para o tronco cerebral e para o córtex somatossensorial, onde o reflexo da tosse é regulado. O Gefapixant é um representante deste grupo de substâncias activas, que foi aprovado no ano passado com base em dados de ensaios clínicos que demonstraram uma redução significativa da frequência da tosse nas 24 horas do dia. O efeito secundário mais frequente registado foi perturbação do paladar.

A tosse é um motivo muito comum de consulta nos cuidados primários [1,2]. A tosse aguda e subaguda é geralmente infecciosa e desaparece ao fim de alguns dias ou semanas. Uma tosse que dure mais de oito semanas é descrita como crónica. A tosse crónica é um sintoma possível de uma vasta gama de doenças pneumológicas e não pneumológicas. Em doentes com tosse crónica, deve ser iniciada uma radiografia do tórax em dois planos e uma prova de função pulmonar como teste de diagnóstico básico para garantir que nenhuma doença grave é negligenciada [10].

Se não for possível identificar uma causa específica: O que é que vai fazer a seguir?

Em cerca de 20% dos casos de tosse crónica, nenhuma das causas pulmonares ou extrapulmonares enumeradas no Quadro 1 está presente, pelo que falamos de tosse crónica idiopática ou tosse refractária de etiologia inexplicada, de acordo com o Prof. Dr. Marek Lommatzsch do Departamento de Pneumologia da University Medicine Rostock [1,2]. Uma tosse crónica inexplicável pode ser stressante e limitar a sua vida quotidiana. Os antitússicos convencionais não opiáceos (por exemplo, tomilho, hera, erva-cidreira) e os antitússicos opiáceos (por exemplo, sulfato de morfina, dextrometorfano, noscaína, codeína/dihidrocodeína) não estão oficialmente aprovados para uma terapêutica a longo prazo e, geralmente, não conduzem a um tratamento bem sucedido [1]. O ingrediente ativo gefapixant (Lyfnua®) tem um mecanismo de ação diferente [3]. É o primeiro representante autorizado dos antagonistas dos receptores P2X3, uma nova classe de antitússicos. O Lyfnua® é comercializado na Suíça desde 2022.

Antagonista do recetor P2X3: estratégia terapêutica inovadora

A hipersensibilidade do reflexo da tosse, que inclui o aumento da sensibilização periférica e central do reflexo da tosse, é uma das principais características da tosse crónica idiopática [4]. “Os pulmões são ricamente inervados”, diz o Prof. Lommatzsch. Existem mais de 2000 terminações nervosas sensoriais por ^mm2 de epitélio e vários receptores. Tanto o dextrometorfano, um supressor central da tosse cujos efeitos se baseiam, entre outras coisas, no antagonismo do recetor NMDA e no agonismo do recetor sigma-1, como a narcodina, um supressor periférico da tosse que bloqueia os sensores da tosse, os neurónios aferentes ou eferentes, podem reduzir a frequência da tosse, mas são utilizados apenas de forma limitada devido aos seus efeitos secundários [5].

O gefapixant, um antagonista do recetor P2X3 disponível por via oral, surgiu como uma estratégia de tratamento alternativa eficaz para os doentes com tosse crónica idiopática. Sabe-se que a sobreexpressão do recetor P2X3 nos neurónios aferentes vagais das vias respiratórias pode causar hipersensibilização dos neurónios sensoriais associados à patogénese da tosse crónica [6]. Especificamente, o mecanismo de ação do Gefapixant consiste em bloquear os canais iónicos dependentes de ATP nos neurónios sensoriais das vias respiratórias, aliviando assim o estímulo da tosse. Esta última pode ser explicada pelo facto de, em condições inflamatórias, o ATP ser libertado pelas células da mucosa das vias respiratórias e de a ligação do ATP extracelular aos receptores P2X3 ser reconhecida pelas fibras C como um sinal de dano e percebida como um estímulo para a tosse.

O COUGH-1 (n=730) e o COUGH-2 (n=1314) foram ambos estudos pivotais em dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo, com um desenho de grupos paralelos [8]. A COUGH-1 foi realizada em 156 locais em 17 países e a COUGH-2 em 175 locais em 20 países. Os estudos incluíram participantes com pelo menos 18 anos de idade e que tinham sido diagnosticados com tosse crónica refractária ou tosse crónica inexplicável com pelo menos um ano de duração. Ambos eram estudos de três braços; no COUGH-1, 243 indivíduos receberam placebo, 244 receberam gefapixant 15 mg (2×dia) e 243 receberam gefapixant 45 mg (2×dia) e no COUGH-2, 435 foram aleatorizados para o grupo placebo, enquanto 440 indivíduos receberam gefapixant 15 mg (2×dia) e 439 receberam gefapixant 45 mg (2×dia). Como resultado, o gefapixant 45 mg (2× dia) mostrou uma redução significativa na frequência de tosse de 24 horas na semana 12 no COUGH-1 e na semana 24 no COUGH-2 (p=0,041 e p=0,031 respetivamente) em comparação com o placebo. Os eventos adversos mais comuns estavam relacionados com perturbações do paladar. O orador recomendou que os doentes fossem informados, antes do início do tratamento, de que o Gefapixant é um antitússico eficaz, mas que podem ocorrer efeitos secundários relacionados com o sabor. Numa análise post hoc agrupada publicada no American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , foram avaliados vários resultados comunicados pelos doentes (PROs) recolhidos no âmbito do COUGH-1 e do COUGH-2 [11]: Leicester Cough Questionnaire (LCQ), escala visual analógica para a gravidade da tosse (VAS), diário da gravidade da tosse (CSD). Os resultados mostram que uma maior proporção de pessoas que receberam gefapixant 45 mg obteve melhorias clinicamente significativas nestes PROs em comparação com o placebo. No que diz respeito às perturbações do paladar como efeito secundário mais frequente, os autores salientam que estas não foram graves e não levaram a hospitalização.

Literatura:

“Pneumologia”, Prof. Dr. Marek Lommatzsch, Seminário de Atualização de Internistas da DGIM, 10-11 de novembro. 2023, Wiesbaden/Livestream
Spiesshoefer J: Tosse crónica: diagnóstico e abordagem terapêutica orientada. SUPLEMENTO: Perspectivas em Pneumologia e Alergologia. Dtsch Arztebl 2023; 120(40): [20]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2023.10.06.03
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 19.12.2023)
Gibson PG, Vertigan AE: Management of chronic refractory tough (Gestão da tosse crónica refractária). BMJ 2015; 351, h5590.
Gibson P, et al: Treatment of unexplained chronic tough: CHEST guideline and expert panel report (Tratamento da tosse crónica inexplicável: directrizes do CHEST e relatório do painel de peritos). Chest 2016; 149: 27-44.
Smith JA, et al: Gefapixant, a P2X3 recetor antagonist, for the treatment of ssractory or unexplained chronic tough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Lancet Respir. Med 2020; 8: 775-785.
Kardos P: Tosse crónica. Pneumologia 2023; 77(08): 574-585.
McGarvey LP, et al: Eficácia e segurança do gefapixant, um antagonista do recetor P2X3, na tosse crónica refractária e na tosse crónica inexplicada (COUGH-1 e COUGH-2): resultados de dois ensaios de fase 3, em dupla ocultação, aleatórios, de grupos paralelos e controlados por placebo. Lancet 2022; 399, 909-923.
Zhao K, et al: Semelhanças e diferenças entre o teste de supressão da tosse e o teste de desafio da tosse. Ther Adv Respir Dis 2023 Jan-Dez; 17: 17534666231162246.
Kardos P: Tosse aguda e crónica – há algo de novo? [Acute and chronic cough-What is new?]. Pneumologe (Berl) 2020; 17(6): 433-442.
Birring SS, et al: Eficácia e segurança do Gefapixant para a tosse crónica refractária ou inexplicada ao longo de 52 semanas. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207(11): 1539-1542.