O cancro da mama triplo-negativo (TNBC) é uma doença com uma evolução frequentemente agressiva e um mau prognóstico em comparação com outros subtipos de cancro da mama. É responsável por cerca de 10-15% de todos os casos de cancro da mama diagnosticados. Até há poucos anos, a quimioterapia era a única opção de tratamento sistémico para este subtipo. Nos últimos anos, têm sido investigadas várias novas estratégias para o tratamento de doentes com TNBC. Estas incluem a imunoterapia, os conjugados anticorpo-fármaco, os novos agentes quimioterapêuticos e as terapias direccionadas.
O cancro da mama é a doença maligna mais comum nas mulheres em todo o mundo e está associado às mais elevadas taxas de mortalidade da doença. O cancro da mama triplo-negativo é uma entidade em que a expressão do recetor de estrogénio (ER), do recetor de progesterona (PR) e do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Her-2) é negativa. Caracteriza-se por uma fraca diferenciação, uma elevada capacidade de invasão, uma tendência para metástases locais e à distância, um mau prognóstico e elevadas taxas de recorrência. As análises de expressão genética mostram que os marcadores imunitários, os fenótipos mesenquimatosos, os receptores de androgénios, os marcadores de células estaminais e os marcadores de base estão associados ao TNBC.
Uma das classificações existentes baseia-se na análise da expressão do ARNm em 587 casos de TNBC. Foi proposta uma classificação em seis subtipos: dois subtipos de tipo basal (BL1 e BL2), um subtipo mesenquimal (M), um subtipo de tipo estaminal mesenquimal (MSL), um subtipo imunomodulador (IM) e um subtipo de recetor de androgénio luminal (LAR). Estudos subsequentes demonstraram que os subtipos IM e MSL não se correlacionam com subtipos independentes, mas reflectem a expressão de fundo por infiltração densa de linfócitos infiltrantes do tumor (TIL) ou células do estroma. Com base nesta descoberta, a classificação do TNBC foi revista para os quatro subtipos seguintes: Basal 1, Basal 2, LAR e subtipos mesenquimatosos.
Novas estratégias de tratamento para um melhor prognóstico
O cancro da mama foi durante muito tempo considerado um tumor “frio”, uma vez que tem apenas uma infiltração limitada de células T e uma carga de mutação tumoral baixa. No entanto, o TNBC tem um maior número de linfócitos infiltrados, criando um microambiente imunitário favorável para a potencial utilização de inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI). O TNBC também tem uma carga de mutação tumoral relativamente elevada e, por conseguinte, fornece uma base antigénica para o reconhecimento pelas células imunitárias. A expressão de PD-L1 está significativamente aumentada em TNBC e, por conseguinte, representa um alvo promissor para a utilização de ICI.
Nos últimos anos, foram também desenvolvidos outros medicamentos mais eficazes e mais específicos do que os medicamentos convencionais contra as proteínas de superfície dos tumores. Estes novos medicamentos são conjugados anticorpo-fármaco (ADC), nos quais um anticorpo monoclonal contra a proteína alvo da célula cancerígena é conjugado com um agente citotóxico. Os primeiros ADC a serem aprovados para utilização clínica foram o ado-trastuzumab emtansine e o brentuximab vedotin. Seguiram-se muitas outras, destinadas a identificar melhores proteínas-alvo, agentes citotóxicos mais eficazes e tecnologia de ligação mais sofisticada.
Sacizutumab-Govitecan (SG) é um conjugado anticorpo-fármaco que consiste num anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o antigénio 2 de superfície das células trofoblásticas (TROP2). O TROP2 é um transdutor de sinal de cálcio transmembranar envolvido em múltiplas vias de sinalização pró-oncogénica e é expresso numa variedade de tumores epiteliais, incluindo o TNBC. O ensaio de fase III ASCENT comparou a SG com a monoterapia escolhida pelo investigador (capecitabina, vinorelbina, eribulina ou gemcitabina) em 468 doentes com TNBC que tinham sido previamente tratadas com pelo menos duas linhas de quimioterapia para doença avançada ou pelo menos uma linha para doença metastática se tivesse ocorrido uma recaída no prazo de um ano após a quimioterapia (neo)adjuvante. O ponto final primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS) sem metástases cerebrais na fase inicial. A mediana da PFS no grupo SG foi de 5,6 meses, em comparação com 1,7 meses no grupo de controlo. A sobrevivência global (OS), o parâmetro secundário mais importante do estudo, foi também mais longa no grupo SG (12,1 vs. 6,7 meses). Além disso, a ORR para os doentes com SG foi de 35% em comparação com 5% para os doentes de controlo.
Regime terapêutico para mTNBC
No tratamento do mTNBC, a quimioterapia é o tratamento de primeira linha para todos os doentes. Em cerca de 40% dos doentes com tumores PD-L1-positivos, a combinação de IPC e quimioterapia leva a um prolongamento da sobrevivência. Na Europa, tanto o atezolizumab em associação com nab-paclitaxel como o pembrolizumab em associação com paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabina/carboplatina estão autorizados para o tratamento de mTNBC. A partir do tratamento de segunda linha, o sacituzumab govitecan é a opção de tratamento sistémico preferida, uma vez que prolonga a OS em comparação com a quimioterapia. A quimioterapia ou os inibidores PARP em doentes com mutações BRCA1/2 e o T-DXd em doentes com HER baixo podem também ser considerados como segunda e subsequente linha de tratamento para o TNBC.
Leitura adicional:
- Popovic L, Matovina-Brko G, Popovic M, et al: Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res 2023; 31(3): 221-238.
- Liu Y, Hu Y, Xue J, et al: Avanços na imunoterapia para o cancro da mama triplo-negativo. Mol Cancer 2023; 22: 145.
- Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney SM, et al: Sacituzumab govitecan no cancro da mama metastático triplo-negativo. The New England Journal of Medicine 2021; 384(16): 1529-1541.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2024; 12(1): 22
