Terapia de sistemas modernos – status quo e perspectivas

O panorama terapêutico da dermatite atópica está a mudar. Novas descobertas tornaram possível o desenvolvimento de opções de tratamento modernas que visam seletivamente as vias de sinalização inflamatória. Atualmente, existem duas abordagens terapêuticas modernas entre as terapêuticas de sistema aprovadas que intervêm especificamente no mecanismo inflamatório: Os biológicos e os inibidores da Janus kinase. Uma revisão recentemente publicada resume pontos importantes.

O autor correspondente do artigo de revisão é o Dr. Ilya Mukovozov, dermatologista do Centro de Dermatologia de Toronto (Canadá) [1]. Uma das principais mensagens do Dr. Mukovozov e dos seus colegas é que uma diversidade crescente de terapêuticas anti-inflamatórias sistémicas aumenta as hipóteses de um tratamento personalizado que seja mais adequado às caraterísticas da doença e do doente.

Produtos biológicos

Os anticorpos monoclonais são proteínas geneticamente modificadas que têm como alvo componentes específicos do sistema imunitário (por exemplo, citocinas ou receptores) que estão envolvidos na resposta inflamatória. Ao bloquear estas vias de citocinas/receptores, os anticorpos biológicos modulam a resposta excessiva do sistema imunitário caraterística da DA, resultando, em última análise, numa redução da inflamação da pele e do prurido. Os medicamentos biológicos neutralizam as interleucinas ou bloqueiam os receptores a nível extracelular.

Dupilumab: Este anticorpo monoclonal liga-se à subunidade α do recetor da interleucina (IL)-4, inibindo assim as vias de sinalização IL-4/IL-13 [3]. O dupilumab foi o primeiro medicamento biológico aprovado para a indicação AD. Está atualmente autorizado em muitos países (incluindo a Suíça) para doentes com DA a partir dos 6 meses de idade [4]. O dupilumab é administrado por via subcutânea; a dose em adultos é de 600 mg, seguida de 300 mg como dose de manutenção de 14 em 14 dias. Existe um regime de dosagem especial para crianças e adolescentes, que está descrito no Resumo das Caraterísticas do Medicamento (RCM). [5–9]A eficácia e a segurança do dupilumab foram demonstradas em numerosos ensaios clínicos aleatórios controlados, tais como SOLO 1, SOLO 2 e LIBERTY AD CHRONOS em doentes adultos com DA e em LIBERTY AD ADOL e LIBERTY AD PEDS em crianças e adolescentes com DA. [10]Os efeitos secundários do dupilumab limitam-se a reacções locais no local da injeção e a conjuntivite .

Tralokinumab: este anticorpo monoclonal que se liga especificamente à IL-13 é o segundo produto biológico aprovado na indicação para a DA. [11,12]A IL-13 é considerada uma citocina chave na fisiopatologia da DA. Na Suíça, o tralokinumab é autorizado para doentes com DA com mais de 18 anos, noutros países a partir dos 12 anos. A dose inicial é de 600 mg, seguida de 300 mg de 15 em 15 dias [4]. [13,14]Nos estudos controlados e aleatorizados ECZTRA 1 e ECZTRA 2, a eficácia e a segurança foram investigadas em doentes com DA com mais de 18 anos de idade e no ECZTRA 6 no grupo etário dos doentes com DA entre os 12 e os 17 anos de idade. O tralokinumab é também bem tolerado, com um espetro de efeitos secundários (reacções locais, conjuntivite) semelhante ao do dupilumab [4].

Segue-se uma breve panorâmica de outros produtos biológicos promissores para a DA que não estão atualmente autorizados na Suíça (a partir de 23 de agosto de 2024) nesta área de indicação.

• Lebrikizumab: este inibidor da IL-13 está autorizado na UE para o tratamento da DA. [15]Nos dois ensaios aleatórios controlados ADvocate1 e ADvocate2 , uma proporção significativamente maior de doentes com lebrikizumab alcançou uma pontuação IGA de 0 ou 1 na semana 16 em comparação com o placebo e uma redução de ≥2 pontos na escala de prurido em comparação com o valor inicial. [15]Foram notificados como efeitos secundários indesejáveis do lebrikizumab a conjuntivite, a exacerbação da dermatite e as infecções cutâneas.
• Nemolizumab: o alvo deste anticorpo monoclonal é o recetor IL-31-A. [16]A IL-31-RA é considerada um fator chave no circuito prurido-coceira associado à DA. [16,17]A IL-31 é uma citocina inflamatória pruritogénica conhecida que se liga à IL-31-RA e mantém o ciclo prurido-coceira. O nemolizumab está aprovado na Suíça para o tratamento do prurigo nodular, mas atualmente (desde 23.8.2024) não está aprovado para a indicação DA [4]. [18]No estudo de fase II XCIMA (o nemolizumab no contexto da DA demonstrou ser claramente superior ao placebo em termos de prurido (VAS) e EASI . [17]Globalmente, o nemolizumab apresentou um perfil de segurança favorável; os acontecimentos adversos mais comuns incluíram reacções ligeiras a moderadas no local da injeção e sinais de infecções do trato respiratório superior.
• Rocatinlimab: inibe as células que expressam OX40 e reduz o seu número. [19]Foi demonstrado que a interação entre o recetor co-estimulador de células T OX40 e o seu ligando OX40L desempenha um papel importante na patogénese da DA, com a sinalização induzida por OX40L a promover a sobrevivência e a ativação de várias células T helper (Th) envolvidas na patogénese da dermatite atópica. [19]O bloqueio da OX40 impede a sinalização neste sentido, o que inibe a inflamação. [19]Num estudo de fase IIb, foi observada uma redução significativa da pontuação EASI na semana 16 em todos os grupos de rocatinlimab . [19]Os efeitos secundários mais comuns incluíram pirexia, nasofaringite, arrepios, dores de cabeça, aftas e náuseas. O rocatinlimab está atualmente (a partir de 23.8.24) aprovado para a DA nos EUA.

Inibidores da Janus quinase

Algumas das citocinas pró-inflamatórias envolvidas na patogénese da DA activam a via de sinalização JAK-STAT através dos seus receptores, desencadeando assim uma resposta de citocinas. [20]A sinalização intracelular de numerosas citocinas é mediada por Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). [21]A patogénese da DA está associada a uma imunidade Th2 reforçada, impulsionada por citocinas-chave como a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que estão a jusante da sinalização JAK-STAT . Com base nestas descobertas, os inibidores da JAK surgiram como uma abordagem terapêutica inovadora para a DA. [20,22]Em resumo, a sua eficácia baseia-se no facto de inibirem a resposta intracelular das citocinas.

Para além dos inibidores JAK baricitinib, upadactinib e abrocitinib, autorizados para o tratamento da doença de Alzheimer na Suíça e em muitos outros países, o ruxolitinib é outro candidato a medicamento deste grupo em fase avançada de desenvolvimento clínico. [29]Os efeitos deste inibidor JAK1/JAK2 na doença de Alzheimer foram investigados no estudo TRuE-AD, por exemplo.

Conclusão

A autorização de introdução no mercado dos medicamentos biológicos** e dos ^inibidores da Janus kinase (JAK^)& estabeleceu novos padrões no tratamento da dermatite atópica (DA) e elevou os objectivos terapêuticos a um nível sem precedentes. O principal objetivo de qualquer terapia é aliviar a comichão e as alterações inflamatórias da pele. Para o conseguir, recomenda-se uma abordagem adaptada à gravidade de acordo com um esquema passo-a-passo [2]. Os cuidados básicos continuam a ser a base de qualquer terapia da DA e as preparações anti-inflamatórias tópicas também podem ser utilizadas durante um curto período de tempo em paralelo com a terapia sistémica. A fototerapia continua a ser outra modalidade de tratamento importante. Estão disponíveis pontuações objectivas validadas (oSCORAD, EASI) para registar a gravidade do eczema atópico. A utilização do DLQI provou o seu valor na avaliação do impacto na qualidade de vida. Além disso, o PO-SCORAD oferece uma avaliação da gravidade orientada para a prática ao longo do tempo e o POEM é adequado para avaliar os sintomas de uma perspetiva subjectiva.

** Os medicamentos biológicos atualmente aprovados na Suíça para o tratamento da DA (em 23.08.2024) são o dupilumab e o tralokinumab [4]. & Os inibidores JAK atualmente aprovados na Suíça para o tratamento da DA (em 23.08.2024) são o abrocitinib, o baricitinib e o upadacitinib [4].

Literatura:

1. Shergill M, et al: Biologic and Small Molecule Therapy in Atopic Dermatitis. Biomedicines. 2024; 12(8): 1841. www. mdpi.com/2227-9059/12/8/1841,(último acesso em 23/08/2024).
2. 
   S3 guideline “Atopic dermatitis”, 2023, registo AWMF n.º 013-027, estado: 16/06/2023, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/ 013-027, (último acesso em 23/08/2024).
3. Hamilton JD, et al: Dupilumab melhora a assinatura molecular na pele de pacientes com dermatite atópica moderada a grave. JACI 2014; 134: 1293-1300.
4. Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 23/08/2024)
5. Ratchataswan, T et al: Produtos biológicos para o tratamento da dermatite atópica: estado atual e perspectivas futuras. JACI Pract 2021; 9: 1053-1065.
6. Simpson EL, et al: Dois ensaios de fase 3 de Dupilumab versus Placebo na Dermatite Atópica. NEJM 2016; 375: 2335-2348.
7. Blauvelt A, et al. Tratamento a longo prazo da dermatite atópica moderada a grave com dupilumab e corticosteróides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): Um ensaio de fase 3, aleatório, duplamente cego, controlado por placebo, com a duração de 1 ano. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
8. Simpson EL, et al: Eficácia e Segurança do Dupilumab em Adolescentes com Dermatite Atópica Moderada a Grave Não Controlada: Um Ensaio Clínico Randomizado de Fase 3. JAMA Dermatol 2020; 156: 44-56.
9. Paller AS, et al: Eficácia e segurança do dupilumab com corticosteróides tópicos concomitantes em crianças dos 6 aos 11 anos de idade com dermatite atópica grave: um ensaio de fase 3 aleatório, duplamente cego e controlado por placebo. JAAD 2020; 83(5): 1282-1293.
10. Wollenberg A et al: Segurança laboratorial do dupilumab na dermatite atópica moderada a grave: resultados de três ensaios de fase III (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). BJD 2020; 182: 1120-1135.
11. Blair HA: Tralokinumab na dermatite atópica: um perfil da sua utilização. Clin. Drug Investig 2022; 42: 365-374.
12. Popovic, B, et al: Structural Characterisation Reveals Mechanism of IL-13-Neutralising Monoclonal Antibody Tralokinumab as Inhibition of Binding to IL-13Rα1 and IL-13Rα2. J Mol Biol 2017; 429: 208-221.
13. Wollenberg A, et al: Tralokinumab para dermatite atópica moderada a grave: Resultados de dois ensaios de fase III de 52 semanas, aleatorizados, em dupla ocultação, multicêntricos e controlados por placebo (ECZTRA 1 e ECZTRA 2). BJD 2021; 184: 437-449.
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16. Kabashima K, et al: Ensaio de Nemolizumab e agentes tópicos para dermatite atópica com prurido. NEJM 2020; 383: 141-150.
17. Silverberg JI, et al: Estudo aleatório de fase 2B de nemolizumab em adultos com dermatite atópica moderada a grave e prurido grave. JACI 2020; 145: 173-182.
18. Ruzicka T, et al: Anticorpo anti-recetor A de interleucina-31 para dermatite atópica. NEJM 2017; 376: 826-835.
19. Guttman-Yassky E, et al: An anti-OX40 antibody to treat moderate-to-severe atopic dermatitis: A multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 2b study. Lancet 2023; 401: 204-214.
20. Schwartz DM, et al: A inibição da JAK como estratégia terapêutica para doenças imunitárias e inflamatórias. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 843-862.
21. Leung DYM, Guttman-Yassky E: Decifrar as complexidades da dermatite atópica: Mudança de paradigmas nas abordagens de tratamento. JACI 2014; 134: 769-779.
22. Damsky W, et al: O papel emergente dos inibidores da Janus quinase no tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias. JACI 2021; 147: 814-826.
23. Bieber T, et al: Eficácia e segurança do baricitinib em combinação com corticosteróides tópicos em doentes com dermatite atópica moderada a grave com resposta inadequada, intolerância ou contraindicação à ciclosporina: Resultados de um ensaio clínico de fase III aleatorizado, controlado por placebo (BREEZE-AD4) BJD 2022; 187: 338-352.
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PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2024; 34(4): 24-25