As crianças com diabetes tipo 1 têm um risco acrescido de desenvolver doença renal diabética (DKD). A inibição da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) tem efeitos positivos em vários indicadores metabólicos da diabetes. Os investigadores egípcios investigaram o efeito da sitagliptina na nefropatia diabética em adolescentes com diabetes de tipo 1 e na nefropatia quando utilizada como terapia complementar do sistema híbrido avançado de circuito fechado (AHCL).
Os agonistas dos receptores GLP1 e os inibidores da DPP4, como a sitagliptina, são utilizados como terapêutica de redução da glicemia na diabetes mellitus de tipo 2. Numerosos estudos clínicos demonstraram os efeitos terapêuticos benéficos dos inibidores da DPP4 na diabetes de tipo 1, onde reduziram a dose de insulina prandial e a dose diária total (DDA), inibiram a secreção de glucagon e baixaram os níveis de glucose no sangue. Além disso, os inibidores da DPP4 exercem efeitos renoprotectores na nefropatia diabética através de mecanismos dependentes e independentes da glicose.
A Dra. Nancy S. Elbarbary, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Ain Shams, no Cairo, e os seus colegas realizaram um ensaio clínico aleatório que investigou o papel da sitagliptina como terapêutica adjuvante da nefropatia diabética precoce em adolescentes com diabetes tipo 1 submetidos a AHCL [1]. Avaliaram também a associação com a microalbuminúria, o fator-1 derivado de células estromais ( SDF-1 ), o perfil lipídico e a glucometria da AHCL. Este é o primeiro estudo a investigar o papel da sitagliptina em adolescentes com nefropatia diabética sob um regime de AHCL.
Foram incluídos 46 participantes com diabetes tipo 1 e nefropatia diabética, com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos, que tinham sido tratados com o sistema MiniMed 780G durante pelo menos 6 meses antes do estudo e que apresentavam um valor de HbA1c ≤69 mmol/mol (8,5%). Nenhum dos participantes era hipertenso ou obeso. Foram distribuídos aleatoriamente por dois grupos (n=23 cada) com base numa sequência de aleatorização gerada por computador. O grupo de intervenção recebeu 50 mg de sitagliptina por via oral durante 3 meses. O grupo de controlo recebeu apenas AHCL. O parâmetro de avaliação primário foi a alteração do rácio albumina/creatinina urinária (UACR) após 3 meses de administração de sitagliptina. O parâmetro de avaliação secundário mais importante foi a alteração dos níveis de SDF-1 após o tratamento, em comparação com a linha de base.
Para além do tratamento farmacológico, a ingestão de nutrientes foi tabelada através de uma lista de recordação alimentar de 24 horas, realizada diretamente por um nutricionista através de uma entrevista com os adolescentes ou com os seus cuidadores. Todos os participantes foram aconselhados a fazer uma dieta regular e equilibrada com uma distribuição óptima dos macronutrientes.
Foi pedido a todos os participantes que calculassem a quantidade de hidratos de carbono nas suas refeições e que tomassem previamente um pré-bolus. Foram também acompanhados clinicamente de 4 em 4 semanas, durante 3 meses, durante o período do estudo, para monitorizar possíveis efeitos adversos, como sintomas gastrointestinais, infecções do trato respiratório superior e reacções cutâneas. Durante o estudo, foram registados eventos metabólicos, como hipoglicemia ou cetoacidose diabética (CAD). No final do período de três meses, os participantes foram examinados e os níveis de UACR e SDF-1 foram medidos.
O inibidor da DPP4 melhora o controlo da glicose no sangue e reduz a UACR
Ao comparar os dados clínicos e laboratoriais na linha de base, não houve diferenças significativas entre os dois grupos, nem mesmo no que diz respeito às configurações do sistema MiniMed 780G AHCL, à facilidade de utilização ou à glucometria (p>0,05).
<Os níveis séricos de SDF-1 de todos os indivíduos foram comparados com os de uma coorte saudável com diabetes tipo 1 e revelaram-se elevados (p 0,001).<<Após 3 meses, a sitagliptina resultou numa diminuição significativa dos níveis de SDF-1 de 3,58 ± 0,73 para 1,99 ± 0,76 ng/ml (p 0,001), juntamente com uma melhoria da UACR de 7,27 ± 2,41 para 1,32 ± 0,31 mg/mmol (p 0,001). Além disso, a sitagliptina reduziu a glicose pós-prandial, a glicose no sensor, o coeficiente de variação e a dose diária total de insulina, enquanto o tempo no intervalo (TiR) 3,9-10,0 mmol/l (70-180 mg/dl) e o rácio insulina/hidratos de carbono (ICR) aumentaram significativamente (TiR de 77,87 ± 4,23% para 84,40 ± 5,15%). O tempo abaixo do intervalo (TbR) <3,9 mmol/l foi reduzida de 1,56 ± 0,41% para 1,10 ± 0,17% e a TbR <3,0 mmol/l de 0,46 ± 0,21% para 0,28 ± 0,1%, enquanto o tempo acima do intervalo (TaR) 10,0-13,9 mmol/l foi reduzido de 14,69 ± 3,84% para 11,81 ± 2,87% e o TaR >13,9 mmol/l foi reduzida de 5,42 ± 1,33% para 2,41 ± 0,99% (Fig. 1). Nenhum indivíduo teve hipoglicémia grave ou cetoacidose diabética. Cinco participantes tiveram irritações cutâneas associadas à utilização do sensor, que foram resolvidas localmente com um creme.
O SDF-1 está localizado nos podócitos e nas células dos túbulos distais dos rins humanos e é segregado sob a influência da hiperglicemia ou da lesão renal isquémica. Embora o SDF-1 possa aliviar a lesão renal, promove a infiltração de leucócitos e a agregação de células inflamatórias, bem como a potenciação de quimiocinas que contribuem para uma resposta proliferativa no rim. Todos estes factores conduzem, em última análise, a esclerose glomerular, perda de podócitos, albuminúria e DKD.
No estudo dos investigadores egípcios, três meses de terapêutica complementar com sitagliptina resultaram numa redução significativa dos níveis séricos de SDF-1 e da UACR, enquanto a TFGe melhorou após a terapêutica, em comparação com a linha de base e o grupo de controlo. De acordo com o Dr. Elbarbary e os seus colegas, estes resultados sugerem que a sitagliptina pode ter um efeito renoprotector em pessoas com diabetes tipo 1 que utilizam o sistema MiniMed 780G AHCL.
Foi referido que os efeitos renoprotectores dos inibidores da DPP4 podem dever-se a um aumento da semi-vida dos seus substratos, como o GLP1 e o SDF-1a. Os investigadores salientam que os seus participantes utilizavam um sistema AHCL e tinham um controlo glicémico relativamente bom. Tanto a UACR como a SDF-1 estavam positivamente correlacionadas com a glicemia e a melhoria dos parâmetros renais poderia estar relacionada com a melhoria dos resultados glicémicos; no entanto, não se pode excluir a possibilidade de um efeito direto nestes indivíduos. Foi demonstrado na literatura que os inibidores da DPP4 podem melhorar dois importantes factores de risco da nefropatia diabética – a hiperglicemia e a albuminúria. Isto significa que existem efeitos potencialmente positivos no rim para além do controlo glicémico.
Redução da ingestão de hidratos de carbono
Ambos os grupos foram acompanhados pelo Dr. Elbarbary e colegas nos mesmos intervalos. No entanto, outros ajustes ao ICR no grupo de intervenção (para ser menos tenso) ajudaram a minimizar o número de episódios de hipoglicemia e a reduzir a dose de insulina. Além disso, foi observada uma redução na ingestão/consumo de hidratos de carbono entre os grupos sitagliptina e controlo no seu estudo. Uma possível razão para este facto poderia ser os efeitos farmacológicos do GLP1, como o atraso do esvaziamento gástrico, que promove a saciedade e leva a uma sensação de plenitude depois de comer, o que acaba por reduzir a ingestão de hidratos de carbono.
A sitagliptina, numa dose de 50 mg por via oral por dia, durante 3 meses, como complemento do sistema AHCL para adolescentes com diabetes tipo 1 e nefropatia diabética, melhorou os níveis de glicose no sangue e o TiR, ao mesmo tempo que reduziu a variabilidade glicémica, a dose de insulina, o UACR e o SDF-1, resultando num efeito renoprotector nestes participantes, concluíram a Dra. Elbarbary e os seus colegas. No entanto, são necessários mais estudos com períodos de acompanhamento mais longos da terapêutica com sitagliptina para verificar os resultados e investigar os seus perfis completos de eficácia e segurança, bem como os efeitos a longo prazo na progressão da doença renal e noutras complicações diabéticas.
Literatura:
- Elbarbary NS, et al: O inibidor da DPP-4 sitagliptina melhora o controlo glicémico e a nefropatia diabética em fase inicial em adolescentes com diabetes tipo 1 utilizando o sistema híbrido avançado de circuito fechado MiniMed 780G: um ensaio aleatório controlado. Diabetologia 2024; doi: 10.1007/s00125-024-06265-7.
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2024; 1(4): 30-32
