Três estudos interessantes foram apresentados na Conferência Europeia sobre o Cancro do Pulmão em Genebra. Dois foram dedicados ao grupo de pacientes NSCLC com uma mutação activadora de EGFR. É possível conseguir um bom estado de paragem e dimensionamento com o neoadjuvante erlotinibe de forma semelhante à da quimioterapia de indução? E é prestada atenção suficiente ao perfil de mutação do paciente na escolha paliativa da terapia? O terceiro estudo abordou o uso de “drogas de melanoma” nos adenocarcinomas pulmonares muito mais raros com mutações de BRAF.
O ensaio erlotinib incluiu 25 doentes com cancro de pulmão de fase IIIA-N2 não pequeno (NSCLC). Todos tinham uma mutação de activação EGFR no exon 19 ou 21 e um estado de desempenho ECOG de grau 1. O NSCLC fase IIIA-N2 tinha sido confirmado por ultra-sons endobrônquicos. O ensaio de fase II de um braço visava avaliar a eficácia e segurança do erlotinibe numa dose oral de 150 mg/d durante 56 dias como tratamento neoadjuvante. A terapia de indução com erlotinibe é tão eficaz como a quimioterapia de indução nesta população, em termos de redução e dimensionamento?
O principal ponto final foi a taxa de ressecções radicais. Só foram operados pacientes que mostraram um benefício da terapia de erlotinibe e cujos tumores eram ressecáveis após a fase neoadjuvante. Os pontos finais secundários do estudo incluíram taxa de resposta objectiva, sobrevivência sem doenças (DFS) e resposta patológica completa (pCR).
Taxa de ressecção de 60%
Dos 25 pacientes incluídos, 32% responderam à terapia de erlotinibe. A taxa de controlo de doenças (DCR) foi de 76%. 16 pacientes foram submetidos a ressecção, ou seja, os seus tumores foram avaliados como ressecáveis – em 15 uma ressecção R0 pôde ser realizada. Assim, o ponto final primário, a taxa de ressecção radical, foi de 60% (15/25). O pCR no grupo da cirurgia foi de 6,3%.
Após a operação, os pacientes foram acompanhados a longo prazo. Foram submetidos a um TAC a cada trimestre durante dois anos. A DFS pós-operatória mediana foi de 10,4 meses e a sobrevivência sem progressão foi de 7,9 meses. Os dados sobre a sobrevivência global ainda não estavam disponíveis. O estado de mutação EGFR permaneceu o mesmo antes e depois da cirurgia na maioria dos pacientes. Apenas em três casos é que um exon 19 mudou para um tipo selvagem EGFR.
Em geral, houve poucos efeitos secundários após o tratamento com erlotinibe, a maioria de gravidade ligeira. Sete pacientes (28%), mostraram uma erupção cutânea (grau I-II) após terapia de erlotinibe e uma pessoa sofreu de diarreia de grau I. Um paciente com hepatite como doença adicional teve função hepática anormal de grau IV, e outro sofreu um enfarte cerebral durante a terapia de erlotinibe neoadjuvante.
Devido à toxicidade tolerável (à excepção de um caso grave) e ao bom controlo da doença, o erolitinibe parece ser uma opção razoável para a terapia neoadjuvante do IIIA-N2-NSCLC. A maioria dos tumores foram subsequentemente ressecáveis e os pacientes puderam ser operados.
Contudo, alguns peritos no congresso observaram que os dados de sobrevivência até agora (PFS e DFS) ainda não eram convincentes. Além disso, a maioria dos pacientes não recebeu os habituais quatro ciclos de quimioterapia adjuvante, o que torna impossível qualquer comparação informativa com o tratamento padrão. Por conseguinte, são indicados outros estudos na fase III.
O tratamento anti-EGFR é frequentemente iniciado antes dos resultados dos testes estarem disponíveis
Desde a introdução dos inibidores-alvo da tirosina quinase EGFR, que só são eficazes em carcinomas pulmonares com determinadas mutações no gene EGFR, foram efectuados os testes genéticos de diagnóstico correspondentes. Em princípio, todos os pacientes NSCLC com histologia não epitelial de placa que estejam suficientemente aptos para o tratamento de um tumor avançado devem ser testados. A análise deve ser realizada prontamente de modo a não atrasar a escolha da terapia de primeira linha. A incapacidade de analisar o gene o mais cedo possível poderia, no pior dos casos, piorar o resultado do paciente, privando-o do acesso a uma terapia específica que oferece uma vantagem de sobrevivência.
Recentemente, tem havido repetidos relatos anedóticos de que os testes necessários para o estado de mutação em doentes com cancro do pulmão deixam muito a desejar. As investigações requeridas nem sempre parecem ser totalmente levadas a cabo. Por um lado, é normal que as inovações terapêuticas encontrem o seu caminho na prática clínica a diferentes velocidades em todo o mundo. Contudo, a insuficiente implementação de testes genéticos deve-se também provavelmente ao facto de esta inovação significar um afastamento significativo para muitas instituições da patologia tradicional, que anteriormente consistia principalmente em exames microscópicos do tecido tumoral. Os conhecimentos e competências em patologia molecular tiveram primeiro de ser consolidados e difundidos universalmente.
Uma equipa do King’s College em Londres quis saber exactamente e lançou um inquérito online envolvendo 562 oncologistas de dez países, incluindo norte-americanos, europeus e asiáticos. Isto deu aos investigadores uma visão realista da prática clínica actual. Isto parece ser o seguinte:
- Foram solicitados testes em 81% dos pacientes NSCLC de fase IIIb/IV antes do início da terapia de primeira linha.
- Em 77% dos casos, o resultado do teste estava disponível no momento do início da terapia de primeira linha (com diferenças significativas entre países: França 51%, Japão 89%). Para os restantes 23%, o resultado ainda não estava disponível e a terapia foi, no entanto, iniciada.
- 80% dos pacientes com mutações foram tratados com inibidores de tirosina quinase. Mais uma vez, houve uma grande variação entre 60% no Canadá e 91% em Taiwan.
- Apenas 49% dos oncologistas relataram que o estado de mutação influenciou a sua escolha de terapia (incluindo a do inibidor específico).
Por um lado, isto mostra que nem todos os pacientes cujo estado de mutação deveria ter sido testado foram realmente submetidos a testes. Por outro lado, um em cada quatro pacientes testados (23%) não esperou pelos resultados e, portanto, não teve em conta o estatuto de EGFR na escolha da terapia. Além disso, houve casos paradoxais em que os resultados dos testes já estavam disponíveis, mas a decisão de utilizar um inibidor EGFR ou quimioterapia na terapia de primeira linha foi no entanto tomada sem uma referência clara à análise da mutação.
Porque é que os resultados das análises da mutação EGFR não são tidos em conta?
O estudo levanta questões, especialmente porque os resultados não podem ser explicados apenas pelas diferentes práticas de tratamento em cada país (embora houvesse, evidentemente, grandes diferenças a nível internacional). É verdade que se trata de um inquérito e não de uma observação, o que limita um pouco o significado. No entanto, parece haver uma necessidade de acção. Então quais são os problemas com a análise das mutações EGFR ou porque é que muitas pessoas com mutações EGFR continuam a receber quimioterapia de primeira linha? Finalmente, só recentemente foi demonstrado que a terapia com um inibidor de tirosina cinase que se enquadra no perfil específico da mutação oferece uma vantagem de sobrevivência relevante.
Alguns dos inquiridos disseram que esperar pelos resultados do teste tinha simplesmente demorado demasiado tempo. Além disso, o mau desempenho foi citado como causa; isto foi principalmente responsável pela ausência de testes na Europa e América do Norte. Além disso, o tecido era parcialmente insuficiente. Uma solução para os problemas mencionados seria um melhor conhecimento dos dados e mais segurança na utilização de inibidores EGFR e equipas multidisciplinares de oncologia. A entrega atempada dos resultados dos testes também poderia ser tornada possível com relativa facilidade.
Inibidores de BRAF eficazes no cancro do pulmão?
Aproximadamente 2% dos adenocarcinomas pulmonares têm uma mutação BRAF. Os inibidores de BRAF vemurafenibe e dabrafenibe, que não são aprovados para esta indicação e são de outra forma utilizados para o melanoma múltiplo, são possivelmente eficazes aqui? Um estudo de coorte multicêntrico retrospectivo mostra agora que um benefício pode de facto resultar. Os tumores das 35 pessoas estudadas mostraram mutações específicas no gene BRAF (83% BRAF V600E, 17% outras mutações BRAF). A terapia com um inibidor de BRAF (maioria vemurafenibe) teve lugar fora de um ensaio clínico em todos os casos. Isto não foi menos importante porque a maioria dos pacientes tinham sido pré-tratados e não eram elegíveis para inclusão num estudo.
Utilizando os critérios RECIST, foi encontrada uma resposta global em 53% dos pacientes. A sobrevivência sem progressão foi de cinco meses. Não houve efeitos secundários novos ou surpreendentes. A tolerabilidade foi globalmente boa. Os autores concluíram que os médicos deveriam também estar atentos às chamadas mutações “raras” do condutor no cancro do pulmão e mandar testar os pacientes para as mesmas, pois em casos individuais pode obter-se um benefício de uma terapia orientada. É claro que se tem de considerar as limitações de um estudo tão pequeno e retrospectivo, mas devido à raridade desta mutação, será difícil conduzir estudos adequados de fase superior nesta população de qualquer forma. “Portanto, quanto mais dados forem recolhidos, melhor”, foi a conclusão aqui.
Fonte: European Lung Cancer Conference (ELCC), 15-18 de Abril de 2015, Genebra
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(6): 24-26
