A anticoagulação oral no AHRE é arriscada e ineficaz

Os anticoagulantes aumentam o risco de hemorragia, mas não previnem acidentes vasculares cerebrais em doentes com episódios de frequência atrial elevada (AHRE) e sem fibrilhação auricular diagnosticada pelo ECG. Esta é a conclusão do estudo NOAH-AFNET-6 apresentada pelo líder do estudo, Prof. Paulus Kirchhof, na primeira sessão da Hot Line no Congresso ESC 2023 [1,2].

A anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K [3] ou inibidores orais de ação direta do fator II ou Xa2 (NOACs), que não são antagonistas da vitamina K, reduz o risco de AVC isquémico em doentes com fibrilhação auricular. Os antagonistas não vitamínicos K são atualmente preferidos aos antagonistas da vitamina K, uma vez que estão associados a um menor risco de hemorragia [4,5]. A terapêutica anticoagulante oral só é frequentemente iniciada em doentes com fibrilhação auricular após um acidente vascular cerebral [6,7]. A monitorização sistemática do ritmo para detetar a fibrilhação auricular pode permitir uma deteção mais precoce da fibrilhação auricular e o início da terapêutica anticoagulante [8,9]. Os dispositivos cardíacos implantados permitem a monitorização contínua do ritmo cardíaco. Com a ajuda de sensores intracardíacos ou subcutâneos, podem registar episódios curtos de arritmias auriculares. As arritmias detectadas por este tipo de monitorização contínua do ritmo são designadas por fibrilhação auricular subclínica ou episódios de frequência auricular elevada (AHRE). Uma vez que a atividade eléctrica do coração registada durante as EAM é semelhante à da fibrilhação auricular, alguns médicos iniciaram a terapêutica anticoagulante oral em doentes com EAM, particularmente em doentes com múltiplos factores de risco clínico para AVC ou em EAM com duração superior a 24 horas [10]. Devido à sua raridade e natureza episódica, os AHRE passam geralmente despercebidos nos doentes que não são submetidos a uma monitorização do ritmo a longo prazo [11].

Na ausência de fibrilhação auricular, a anticoagulação oral não se tem mostrado geralmente eficaz na prevenção do AVC em doentes que sofreram um AVC embólico de causa desconhecida [12,13] ou insuficiência cardíaca [14,15].

Eficácia e segurança analisadas pela primeira vez

O NOAH-AFNET 6 (Non vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High rate episodes trial) é o primeiro estudo a investigar a eficácia e a segurança da anticoagulação oral em doentes com AHRE e sem fibrilhação auricular documentada pelo ECG. O estudo aleatório, em dupla ocultação, comparou o NOAC (novo anticoagulante oral) edoxabano com placebo em doentes ≥65 anos com episódios de EAM ≥6 minutos detetados por dispositivos implantáveis [16]. Estima-se que cerca de 10 a 30% dos doentes com dispositivos implantados têm AHREs que duram mais de cinco ou seis minutos [10]. Além disso, os doentes tinham de ter um ou mais dos seguintes factores de risco para um AVC: Insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral prévio ou ataque isquémico transitório, doença vascular (enfarte do miocárdio prévio, placa aórtica ou doença arterial periférica, carótida ou cerebral) ou idade ≥75 anos [16]. Os critérios de exclusão foram fibrilhação auricular documentada por ECG, síndrome coronária aguda, intervenção coronária percutânea ou cirurgia de bypass coronário nos 30 dias anteriores à inscrição no estudo, esperança de vida inferior a 12 meses, contraindicação para anticoagulação oral ou edoxabano, indicação para terapêutica antiplaquetária dupla e outras indicações para anticoagulação oral.

Os doentes elegíveis foram distribuídos aleatoriamente 1:1 por edoxabano (anticoagulação) ou placebo. A aleatorização foi efectuada em blocos de tamanho variável e foi estratificada de acordo com a indicação para a terapêutica com ácido acetilsalicílico.

A anticoagulação consistiu no inibidor do fator Xa edoxabano na dose aprovada para a prevenção de AVC em doentes com fibrilhação auricular (60 mg uma vez por dia). Os critérios para a redução da dose para 30 mg uma vez por dia, tal como aprovado pelas autoridades reguladoras europeias (um peso corporal ≤60 kg, depuração da creatinina de 15 a 50 ml por minuto ou utilização concomitante de inibidores fortes da glicoproteína-P) foram revistos no início e em cada visita subsequente, e foram efectuados ajustes de dose adequados. As doses de edoxabano e de placebo foram administradas em quantidades que seriam provavelmente suficientes para seis meses. O grupo placebo recebeu um comprimido duplo pseudo-placebo que não continha qualquer substância ativa ou ácido acetilsalicílico numa dose de 100 mg por dia; o comprimido que um doente recebeu foi determinado com base nas indicações reconhecidas para a utilização de ácido acetilsalicílico, que incluíam doença cardíaca periférica ou coronária, enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral anterior.

Pontos finais primários e secundários

O parâmetro de eficácia primário foi a primeira ocorrência de morte cardiovascular composta, acidente vascular cerebral ou embolia sistémica, avaliada numa análise do tempo até ao evento [16]. O parâmetro de segurança foi a morte composta por qualquer causa ou hemorragia grave, tal como definido pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase [16,17].

Os principais endpoints secundários foram os componentes individuais do endpoint primário de eficácia e o endpoint de segurança, um composto de AVC ou embolia sistémica, função cognitiva avaliada pelo Montreal Cognitive Assessment, qualidade de vida avaliada pelo Questionário de 5 dimensões e 5 níveis do Grupo EuroQol (EQ-5D-5L), a satisfação dos doentes e os sintomas, avaliados com o Questionário sobre a perceção do tratamento anticoagulante, e o estado funcional, avaliado com o Pontuação do estado de desempenho de Karnofsky [16].

Características demográficas e clínicas dos pacientes no início do estudo

Entre 2016 e 2022, foi aleatorizado um total de 2608 doentes com AHREs em 206 centros de 18 países europeus. A população com intenção de tratamento modificada era constituída por 2536 doentes, incluindo 1270 doentes no grupo do edoxabano e 1266 doentes no grupo do placebo. A idade média dos doentes era de 78 anos. A duração mediana dos AHREs foi de 2,8 horas, e os AHREs geralmente tinham taxas atriais de mais de 200 batimentos por minuto. A mediana do número de AHREs foi de 2,8 em cada grupo. A mediana da pontuação _CHA2DS2-VASc(que é utilizada para prever o risco de AVC isquémico em doentes com fibrilhação auricular e varia entre 0 e 9, sendo que pontuações mais elevadas indicam um maior risco de AVC) foi de quatro. O número de doentes que interromperam o estudo antes do tratamento com edoxabano ou placebo e as características demográficas e clínicas dos doentes foram semelhantes em ambos os grupos.

Dos 1270 doentes que receberam edoxabano, 365 (28,7%) cumpriram os critérios para uma redução da dose para 30 mg uma vez por dia no início do tratamento. O edoxabano foi descontinuado após uma mediana de 16,8 meses. Um total de 134 doentes do grupo do edoxabano retirou o seu consentimento e a fibrilhação auricular ocorreu em 232 dos 2674 doentes. Dos 1266 doentes do grupo placebo, 683 (53,9%) receberam ácido acetilsalicílico. O placebo foi descontinuado após uma mediana de 16,7 meses. Um total de 134 doentes do grupo placebo retirou o seu consentimento e a fibrilhação auricular ocorreu em 230 de 2622 doentes.

Estudo terminado prematuramente: Preocupações de segurança e anticoagulação ineficaz

Em setembro de 2022, o estudo foi terminado prematuramente após um período de seguimento mediano de 21 meses devido a preocupações de segurança e aos resultados de uma avaliação informal da inutilidade da eficácia do edoxabano. Na altura da conclusão do estudo, o registo planeado estava completo e 184 dos 220 eventos de eficácia primária planeados tinham ocorrido durante um seguimento médio de 21 meses por doente em ambos os grupos (grupo edoxabano, 21 meses; grupo placebo, 21 meses).

Um evento primário de eficácia ocorreu em 83 de 1270 pacientes no grupo edoxaban e em 101 de 1266 pacientes no grupo placebo (Fig. 1A) [2]. Ocorreu um evento de segurança em 149 de 1270 doentes no grupo do edoxabano e em 114 de 1266 doentes no grupo do placebo (Fig. 1B) [2]. Os resultados das análises de sensibilidade do resultado primário de eficácia e do resultado de segurança, uma análise de subgrupo do resultado primário de eficácia e uma análise por protocolo do resultado primário de eficácia e do resultado de segurança, e os resultados das análises do resultado primário de eficácia e do resultado de segurança na população de segurança (todos os doentes aleatorizados) foram geralmente comparáveis aos das análises do resultado primário de eficácia e do resultado de segurança.

Acidente vascular cerebral, embolia sistémica ou morte cardiovascular como resultado primário de eficácia ocorreram em 83 pessoas no grupo de anticoagulação (3,2%/ano) e em 101 pessoas no grupo sem anticoagulação (4,0%/ano). Não houve diferença mensurável na eficácia entre os grupos de tratamento – hazard ratio (HR): 0,81; intervalo de confiança de 95% (IC 95%): 0,6-1,1; p=0,15. A taxa de AVC sem anticoagulação foi de 1,1%/ano e com anticoagulação de 0,9%/ano.

Um evento hemorrágico grave ou morte de qualquer tipo como resultado primário de segurança ocorreu em 149 participantes no grupo de anticoagulação (5,9%/ano) e em 114 no grupo sem anticoagulação (4,5%/ano). Isto corresponde a um HR de 1,3 com 95% CI: 1,0-1,7; p=0,03. São responsáveis pela principal diferença em termos de segurança e ocorreram cerca de duas vezes mais do que sem anticoagulação – HR: 2,10; IC 95%: 1,30-3,38; p=0,002.

Os doentes com AHRE devem ser tratados sem anticoagulação!

Neste estudo aleatório duplamente cego e duplo simulado, a anticoagulação oral com edoxabano numa dose aprovada para o tratamento da fibrilhação auricular não resultou numa menor incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou embolia sistémica do que sem anticoagulação em doentes com AHRE. No entanto, o edoxabano resultou numa maior incidência do evento composto de morte por qualquer causa ou hemorragia grave. A incidência de eventos esteve geralmente dentro dos intervalos esperados, com exceção de uma baixa incidência de AVC em ambos os grupos de estudo. Paulus Kirchhof, responsável pelo estudo e diretor clínico do Centro Médico Universitário de Hamburgo-Eppendorf (UKE), considera que é necessária mais investigação: “São necessários melhores métodos para estimar o risco de AVC em doentes com arritmias auriculares raras.” Além disso, Kirchhof referiu-se à avaliação de wearables, tais como smartwatches, no que respeita a arritmias auriculares raras e fibrilhação auricular como uma abordagem de investigação interessante [1].

Mensagens para levar para casa

Em doentes com episódios de ritmo auricular elevado (AHRE) e factores de risco clínicos para AVC, a anticoagulação com edoxabano na dose aprovada para a fibrilhação auricular não resultou numa redução global do AVC, embolismo sistémico ou morte cardiovascular. Não foi possível identificar subgrupos que beneficiassem na população de doentes analisada.
Como esperado, a anticoagulação aumentou o risco de hemorragia grave.
A taxa de AVC foi baixa com e sem anticoagulação.
Com base nestes resultados, os doentes com AHRE devem ser tratados sem anticoagulação até que a fibrilhação auricular seja diagnosticada pelo ECG.

Congresso: CES 2023

Literatura:

Kirchhof P: Anticoagulação com edoxabano em doentes com episódios de alta frequência estriatal (AHRE). Resultados do ensaio NOAH – AFNET 6. Sessão 1 da Hot Line, Congresso do CES 2023, Amesterdão, 25 de agosto de 2023.
Kirchhof P, et al: Anticoagulação com edoxabano em doentes com episódios de frequência atrial elevada. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2303062.
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Schulman S, Kearon C, Subcomité de Controlo da Anticoagulação do Comité Científico e de Normalização da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia: Definição de hemorragia grave em investigações clínicas de medicamentos anti-hemostáticos em doentes não cirúrgicos. J Thromb Haemost 2005; 3: 692-624.