Os inibidores do SGLT2 e os agonistas dos receptores GLP1 (GLP1-RA) são agentes antidiabéticos com potencial para preservar a função renal. Os seus diferentes mecanismos de ação sugerem que a terapêutica combinada poderia ter efeitos aditivos ou sinérgicos, mas tal ainda não foi testado com a albuminúria como ponto final primário. Investigadores dinamarqueses investigaram a possibilidade de uma combinação para prevenir a progressão da doença renal diabética.
As complicações típicas da diabetes tipo 2, como o enfarte agudo do miocárdio, os acidentes vasculares cerebrais e as amputações, diminuíram nos últimos 30 anos. Isto só é verdade em menor grau para a doença renal em fase terminal (ESKD). Isto pode indicar que existe uma necessidade não satisfeita no tratamento da doença renal diabética.
Os inibidores SGLT2 estão entre os meios mais eficazes de proteção dos rins que foram introduzidos nos últimos anos. O DAPA-CKD foi um dos estudos que ancorou firmemente os inibidores SGLT2 nas directrizes. Os participantes que receberam dapagliflozina apresentaram uma maior redução da albuminúria em comparação com o placebo. No entanto, também mostrou que ainda existe um risco residual elevado de albuminúria. “O nosso estudo teve como objetivo avaliar se o semaglutido (GLP1-RA) versus placebo adicionado à terapêutica em curso com empagliflozina (SGLT2) resulta numa maior redução do rácio albumina urinária/creatinina (UACR) em pessoas com diabetes tipo 2 e albuminúria”, explicou Suvanjaa Sivalingam, Steno Diabetes Centre, Copenhaga [1]
Empagliflozina mais semaglutido ou placebo
Os cientistas examinaram 634 participantes no Centro de Diabetes Steno para verificar a sua adequação. 73 pacientes foram incluídos numa fase de execução de 26 semanas. Todos os participantes receberam empagliflozina 25 mg uma vez por dia. Por fim, 60 dos 73 participantes foram seleccionados aleatoriamente. Foram distribuídos de forma homogénea entre placebo (n=30) e semaglutido (n=30). Após a aleatorização, foi-lhes atribuído semaglutide 1 mg ou placebo 1 mg uma vez por semana durante o restante período do estudo. No final, os investigadores analisaram 26 participantes no grupo placebo e 28 participantes no grupo semaglutide.
Para além de uma diabetes tipo 2 óbvia, os critérios de inclusão mais importantes foram uma TFGe >30 ml/min/1,73m2, albuminúria (UACR) >100 mg/g na inclusão e tratamento com bloqueadores do SRAA na aleatorização. O objetivo primário foi a alteração da albuminúria (medida em três amostras de urina consecutivas na primeira micção da manhã) desde a aleatorização até ao final do estudo, após 26 semanas de tratamento. Os parâmetros secundários incluíram alterações na GFR medida(99mTc-DTPA), HbA1c, peso corporal, pressão arterial sistólica de 24 horas e hormonas RAAS.
Aquando da aleatorização, a idade média era de cerca de 70 anos, a maioria eram homens (78%), o peso corporal médio era de cerca de 93 kg, o valor médio de HbA1c era de 62 mmol/mol, a pressão arterial sistólica média era de 133 mmHg no grupo placebo e de 138 mmHg no grupo semaglutido. A TFG média foi de 54 ml/min/1,73m2 e a albuminúria média na altura da aleatorização foi de 148 mg/g no grupo do placebo e 135 mg/g no grupo do semaglutido.
Redução significativa da HbA1c, mas não da albuminúria
A avaliação do endpoint primário após 26 semanas de tratamento combinado mostrou uma redução numérica na albuminúria com semaglutide de -14% versus 10% no grupo placebo, com uma diferença média de -22% (p=0,154), embora isso não tenha sido estatisticamente significativo (Fig. 1A) [2]. Em termos de parâmetros hemodinâmicos, os investigadores não encontraram alterações entre os grupos de tratamento na TFG ou na pressão arterial sistólica de 24 horas (Fig. 1B). “No que respeita aos parâmetros metabólicos, a redução esperada na HbA1c-Isto também foi demonstrado em estudos anteriores, mas não encontrámos qualquer alteração no peso corporal entre os grupos de tratamento. No entanto, registou-se uma redução numérica de -1,6 kg”, afirma Sivalingam.
Também não foram encontradas alterações na atividade da renina plasmática entre os grupos de tratamento no que diz respeito às hormonas RAAS, “mas encontrámos uma alteração na atividade da aldosterona plasmática de -30% entre os grupos de tratamento”. No entanto, este resultado deve ser interpretado com cautela, uma vez que a medição da atividade da aldosterona plasmática estava abaixo do limite de deteção em 50% dos participantes e, por conseguinte, nem todos os participantes puderam ser incluídos na análise.
O orador ressalvou a existência de limitações no estudo, incluindo problemas de recrutamento devido à pandemia de COVID-19. Além disso, a inclusão dos participantes no estudo baseou-se no valor histórico da albuminúria e não no valor real. “Por conseguinte, o nível de albuminúria não foi confirmado aquando da aleatorização, o que significa que pode haver participantes que não tinham a certeza se o seu nível de albuminúria tinha mudado ou mesmo normalizado durante a fase de rodagem”.
Uma vez que existem poucos outros estudos que tenham investigado o mesmo alvo mas com desfechos semelhantes, os investigadores planeiam recolher os dados e efetuar uma meta-análise para ver se isso aumenta a validade e altera os resultados. “Acreditamos que um determinado grupo de pessoas irá beneficiar desta combinação, especialmente se tiverem doença cardíaca isquémica, diabetes não controlada ou forem obesas.” No entanto, são necessários estudos de maior dimensão e mais investigação para avaliar este facto.
Mensagens para levar para casa
- A terapêutica combinada com empagliflozina e semaglutido não conduziu a uma redução da albuminúria em participantes com diabetes tipo 2 e albuminúria em comparação com a empagliflozina isolada.
- No entanto, o estudo confirmou uma redução significativa do valor de HbA1c.
- A TFG medida, o peso corporal e a pressão arterial sistólica de 24 horas não se alteraram.
- O semaglutide reduziu a atividade da aldosterona no plasma, enquanto a atividade da renina no plasma não se alterou.
Congresso: EASD 2023
Fontes:
- Sivalingam S: Apresentação “Renal effects of empagliflozin alone or in combination with semaglutide in albuminuric type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled trial”; EASD Congress 2023, Hamburgo, 5.10.2023.
- Sivalingam S, Soendergaard Wasehuus V, Rotbain Curovic V, et al: Efeito redutor da albuminúria da adição de semaglutide à empagliflozina em indivíduos com diabetes tipo 2: Um estudo aleatório e controlado por placebo. Diabetes Obes Metab 2024; 26(1): 54-64; doi: 10.1111/dom.15287.
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2024; 1(1): 22-24 (publicado em 14.2.24, antes da impressão)
