O tratamento da nefropatia diabética (ND) registou progressos significativos no passado. No entanto, o número de doentes diabéticos que acabam por desenvolver doença renal em fase terminal continua a ser elevado. A combinação de medicamentos antidiabéticos com diferentes mecanismos de ação é a estratégia de tratamento mais eficaz. O mecanismo de ação de uma combinação de dapagliflozina e pioglitazona foi agora investigado.
A nefropatia diabética (ND) é uma complicação microvascular crónica comum a ambos os tipos de diabetes, que conduz à disfunção renal e à subsequente necessidade de diálise e transplante de órgãos. Embora o principal mecanismo de desencadeamento da ND seja a disfunção vascular induzida pela hiperglicemia, o seu desenvolvimento é acelerado por uma série de mecanismos patológicos heterogéneos, incluindo o stress oxidativo e a apoptose. Em monoterapia, a dapagliflozina e a pioglitazona modulam positivamente a lesão dos órgãos-alvo, mesmo independentemente do seu efeito de redução da glucose no sangue.
Aneta Čináková, do Departamento de Farmacologia e Toxicologia da Universidade Comenius, em Bratislava, Eslováquia, e os seus colegas investigaram se a ativação simultânea do PPARγ e a inibição do cotransportador SGLT proporcionam uma melhor proteção contra os processos oxidativos e apoptóticos relacionados com a DN num modelo de rato com DM1 [1]. Em ratos Wistar (12 semanas, 220-250 g), a diabetes foi induzida por estreptozotocina (STZ, 55 mg/kg, i.p.) após jejum noturno. Os ratos foram alimentados com uma dieta diária contendo dapagliflozina (10 mg/kg), pioglitazona (12 mg/kg) ou uma combinação de ambos os fármacos. Seis semanas após a administração de STZ, foram efectuadas análises histológicas e moleculares em amostras de rins.
A combinação de Dapa e Pio não se revelou melhor
A DN causada pela STZ foi demonstrada pela propagação de reacções apoptóticas (Bax, p53, Casp3) e oxidativas (Gp91phox, MnSOD), bem como por uma diminuição da sinalização do óxido nítrico (eNOS, Hsp90, Cav1). A expressão de moléculas indicadoras de lesões renais (Kim1, Nphs1) mostrou um abrandamento das lesões renais em monoterapia com pioglitazona e dapagliflozina. Além disso, a monoterapia também reduziu a apoptose e o stress oxidativo e restaurou parcialmente a sinalização de NO. A terapia combinada melhorou a glomeruloesclerose, mas apenas igualou o efeito das monoterapias noutros parâmetros medidos, com exceção da modulação da expressão de Hsp90.
Os resultados deste estudo sugerem que a terapêutica combinada do inibidor SGLT2 dapagliflozina e do agonista PPARγ pioglitazona não proporciona um benefício adicional menor para a proteção renal em comparação com os medicamentos administrados isoladamente, apesar da normalização dos resultados das análises sanguíneas (níveis de creatinina sérica, azoto ureico no sangue e depuração da creatinina). O efeito renoprotector só foi demonstrado pela dapagliflozina, melhorando os parâmetros da função renal e atenuando a glomeruloesclerose. Tanto a dapagliflozina como a pioglitazona reduziram diretamente a expressão de marcadores de stress oxidativo e modularam positivamente os componentes da cascata do óxido nítrico (NO). Os autores sublinham que os fármacos regulam igualmente a expressão de componentes da apoptose, como a Bax, a p53 e a caspase3, enquanto monoterapias, mas não conferem proteção renal adicional quando utilizados em associação.
Os sintomas podem ser atenuados
O tratamento com dapagliflozina, pioglitazona e a sua combinação aliviou os sintomas da diabetes induzida – hiperglicemia, caquexia, aumento da ingestão de água e poliúria – e mostrou um efeito limitado nos níveis de glicose no sangue. Segundo os autores, a diminuição do débito urinário após a administração de dapagliflozina poderia ser causada por alterações compensatórias das proteínas de transporte medulares. A pioglitazona também reduziu o débito urinário, provavelmente por estimular os canais epiteliais de sódio (Enac) nos rins, aumentando assim a retenção de líquidos. No entanto, o estudo não encontrou alterações significativas ou correlações na expressão de Enac ou de outros cotransportadores de sódio-glicose (SGLT), enquanto os transportadores Glut2 foram significativamente desregulados pelas terapias.
A dapagliflozina suprime as lesões histopatológicas do tecido renal
A hiperglicemia descontrolada crónica levou a disfunção renal em ratos que não foram tratados com STZ. Além disso, as alterações histopatológicas no tecido renal indicaram lesões glomeruloescleróticas acompanhadas por uma expressão anormal de moléculas de lesão renal (Kim1, Nphs1), o que poderia indicar danos glomerulares e tubulares. Isto é típico da DN, escrevem Aneta Čináková e os seus colegas. As monoterapias e as suas combinações mostraram uma restauração da função renal e dos parâmetros de danos. Em correlação, a dapagliflozina e a terapia combinada também suprimiram as lesões histopatológicas do tecido renal causadas pela hiperglicemia.
Os investigadores eslovacos sublinham que o tecido renal dos ratos diabéticos do seu estudo apresentava uma expressão reduzida de MnSOD, associada a uma regulação positiva da subunidade gp91phox da NADPH oxidase. As monoterapias e a associação normalizaram o desequilíbrio entre as enzimas pró- e antioxidantes.
Tanto a dapagliflozina como a pioglitazona exercem um efeito protetor nos rins quando utilizadas em monoterapia, concluem os autores. A terapia combinada tem um efeito aditivo na regulação da expressão de Hsp90. Em contrapartida, a pioglitazona e a dapagliflozina têm um efeito renoprotector quando utilizadas em monoterapia. Devido às suas actividades antioxidantes e anti-apoptóticas e à sua capacidade de regular a via de sinalização do óxido nítrico, modulam positivamente os parâmetros da função renal. Estes resultados sugerem que a dapagliflozina e a pioglitazona têm efeitos protectores diretos adicionais sobre os rins, para além dos seus efeitos de redução da glicemia, embora a pioglitazona não tenha conseguido impedir completamente o desenvolvimento da glomeruloesclerose. A ativação simultânea do PPARγ e a inibição do cotransportador SGLT2 proporcionam apenas um benefício limitado no tratamento da nefropatia diabética em DM1 experimental.
Literatura
- Čináková A, et al: A combinação de dapagliflozina e pioglitazona carece de superioridade em relação à monoterapia na nefropatia induzida por estreptozotocina. Sci Rep 2025; 15: 1464; doi: 10.1038/s41598-024-84487-w.
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2025; 2(1): 35
