As propriedades medicinais do hipericão (Hypericum perforatum) são conhecidas desde a antiguidade e são amplamente utilizadas como terapia complementar para uma variedade de doenças. O hipericão não só tem efeitos antibacterianos e antivirais, como também é utilizado no tratamento da depressão ligeira a moderada – e é geralmente bem tolerado.
O extrato seco de hipericão Ze 117 é autorizado em vários países para o tratamento a curto prazo de perturbações depressivas ligeiras a moderadas. Vários ensaios clínicos demonstraram que os preparados de hipericão são tão eficazes como os antidepressivos sintéticos, mas são geralmente mais bem tolerados do que os seus homólogos químicos, tendo-lhes sido atribuído o estatuto de “utilização bem estabelecida” pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os principais componentes dos extractos de hipericão são a hipericina, a hiperforina, diversos flavonóides e procianidinas. O extrato de Ze 117 contém até 0,3% de hipericina e pequenas quantidades de hiperforina (≤0,2%). Os dados clínicos demonstraram que o extrato de Hypericum Ze 117 é pelo menos tão eficaz como os antidepressivos sintéticos amplamente utilizados, como a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina ou a imipramina, e melhor do que o placebo no tratamento de perturbações depressivas.
Foram comunicadas interações medicamentosas clinicamente relevantes associadas ao método de extração modificado, que resulta em extractos com um elevado teor de hiperforina. Como os extractos de produtos naturais têm geralmente uma composição complexa, é provável que o perfil analítico das preparações de hipericão varie em função do método de extração. Foi demonstrado que a hiperforina, a hipericina e os flavonóides estão presentes em concentrações muito variáveis em diferentes produtos comerciais. Num estudo, foram testados vários extractos comerciais de hipericão atualmente comercializados na Suíça: Foi observada uma correlação clara entre o teor de hiperforina e a influência na sua atividade transactiva. Em contrapartida, não se verificou tal correlação entre o teor de hipericina e a transactivação mediada pelo recetor X do pregnano (PXR).
Confirmados os efeitos antidepressivos dos extractos de hipericão
Foi realizado um grande número de estudos comportamentais em modelos animais que confirmaram de forma independente os efeitos antidepressivos dos extractos de hipericão. Comparando as provas científicas da eficácia clínica do hipericão com os dados disponíveis sobre o mecanismo de ação, ainda não se sabe exatamente como é que o hipericão provoca os seus efeitos antidepressivos. Uma mistura complexa de vários componentes, como um extrato de planta medicinal, não desenvolve o seu efeito com base num único componente. Por isso, ao longo dos anos, foram investigados vários alvos farmacológicos potenciais, não só com extractos de hipericão, mas também com constituintes individuais. Foi demonstrado que nenhum dos componentes individuais identificados dos extractos de hipericão explica totalmente a eficácia clínica no tratamento dos sintomas da perturbação depressiva major. Por conseguinte, a erva de São João é um excelente exemplo em que o extrato completo é definido como o constituinte ativo [1].
Inicialmente, pensava-se que a hiperforina era o principal princípio ativo da erva de São João, conduzindo a efeitos antidepressivos. No entanto, a eficácia clínica também foi demonstrada com extractos de hiperforina com baixo teor de hiperforina. < Não foi encontrada nenhuma diferença clinicamente relevante quando se compararam extractos de hiperforina com baixo (0,5%) e alto teor de hiperforina (5%) (ΔHAMD diferença mínima clinicamente importante de 3 pontos de pontuação HAMD). Também não foi encontrada qualquer diferença significativa entre os grupos de tratamento quando se compararam 600 e 1200 mg/dia-1 de um extrato de hiperforina de hipericão. Ao comparar a eficácia terapêutica e as doses diárias dos extractos de hipericão aprovados para o tratamento da depressão, não se verificou qualquer dependência da dose. Pelo contrário, pode estimar-se um efeito de saturação em doses ≥180 mg/dia-1 quando se comparam os dados de eficácia clínica (Fig. 1). Um relatório de avaliação da EMA analisou uma vasta gama de regimes de dosagem e concluiu que não só as doses diárias dos extractos de hipericão estudados variavam muito (de 180 a 1800 mg), como também o seu teor de hiperforina variava ainda mais (de 0,2% a um máximo de 6%). Esta variabilidade pôs em causa a importância da hiperforina para a eficácia clínica do hipericão. De acordo com a especificação regulamentar como “extrato quantificado”, o extrato total deve, por conseguinte, ser considerado como um único ingrediente farmacêutico ativo que contribui para a eficácia clínica no tratamento de perturbações depressivas.
PXR com rolo central
O teste da influência do tratamento in vitro com hiperforina na expressão do ARNm nos hepatócitos humanos revelou um aumento significativo da expressão do CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 e ABCB1. No caso do CYP2B6, foi demonstrada a ligação do PXR ao promotor. Além disso, foi registado um aumento da expressão após o tratamento com activadores de PXR conhecidos, incluindo a hiperforina, e foi demonstrada a regulação direta do CYP2C9 por PXR ativado pela hiperforina. Por último, sabe-se que a UGT1A1 é induzida pelo PXR; embora tal não tenha sido demonstrado no caso da hiperforina, existe uma ligação mecanicista validada entre o recetor nuclear e esta enzima. No caso das sulfotransferases, contudo, os dados sobre a regulação pelo PXR são menos consistentes. O PXR pertence à família dos receptores nucleares e está envolvido na regulação de processos metabólicos em resposta a xenobióticos. Tem um domínio de ligação ao ligando e um domínio de ligação ao ADN e actua como um fator de transcrição ativado por ligando após heterodimerização com o recetor X retinoide.
Com base no mecanismo farmacológico da hiperforina como indutor mediado por PXR de enzimas metabólicas e sistemas de transporte (por exemplo, CYP450, ABCB1 e OATP1A2), foram publicados muitos estudos de interação clínica e relatos de casos relacionados com extractos de EBE com elevado teor de hiperforina. Tal como declarado pela EMA/HMPC, a hiperforina é principalmente responsável por interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por determinadas isoenzimas CYP450 e transportados por ABCB1 (glicoproteína-P, P-gp).
Interações do SJW em função da dose de hiperforina
>Por conseguinte, os produtos à base de hipericão devem ser considerados em termos de interações farmacocinéticas, tendo em conta a dose diária de hiperforina, o que leva a uma separação entre as preparações de hiperforina com baixo teor de hiperforina (≤1 mg/dia-1) e as com alto teor de hiperforina (1 mg/dia-1).
Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes para os extractos de hipericão com um baixo teor de hiperforina em doses até uma dose máxima de 1 mg de hiperforina por dia. Uma avaliação de risco da EMA concluiu que existem estudos adequados sobre extractos com baixo teor de hiperforina que poderiam justificar excepções no que diz respeito a contra-indicações, advertências especiais e interações no resumo das caraterísticas do produto.
Assim, existem provas razoáveis de que os extractos de hiperforina em doses baixas não têm efeitos significativos nas enzimas do citocromo (CYP), como a CYP3A4, ou nas proteínas de transporte, como a glicoproteína-P (P-gp). Por conseguinte, o Ze 117 pode ter um menor potencial de interações medicamentosas do que outras preparações de hipericão, devido ao seu baixo teor de hiperforina. Um estudo suíço [2] demonstrou uma clara vantagem em termos de segurança do Ze 117 em relação aos extractos de hiperforina no tratamento de episódios depressivos ligeiros a moderados.
Um estudo de interação farmacocinética também não conseguiu encontrar quaisquer interações clinicamente relevantes para sete medicamentos testados quando utilizados simultaneamente com um extrato de hiperforina de hipericão com baixo teor de hiperforina. Esta evidência clínica levou a Agência Suíça para os Produtos Terapêuticos, Swissmedic, a ser a primeira autoridade de autorização a aprovar a remoção de contra-indicações, advertências e interações farmacocinéticas para um medicamento à base de plantas com um baixo teor de hiperforina.
Em geral, os dados sobre as interações farmacocinéticas com as preparações de hipericão correlacionam-se diretamente com a respectiva dose diária de hiperforina. A indução de enzimas metabólicas e transportadores relacionados com o PXR não pode ser excluída em doses diárias >1 mg de hiperforina. Para evitar interações farmacocinéticas e contribuir para a segurança dos produtos de hipericão, os extractos de hipericão com um baixo teor de hiperforina devem ser recomendados para utilização terapêutica. Não são de esperar interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com doses diárias máximas de 1 mg de hiperforina.
A fim de evitar riscos desnecessários para a segurança dos medicamentos na terapia de co-medicação, os doentes com episódios depressivos devem receber extractos de hiperforina com um baixo teor de hiperforina. Atualmente, a dose diária recomendada de hipericão varia entre 180 e 1800 mg. Uma vez que doses mais elevadas de hipericão não conduzem a uma redução mais pronunciada dos sintomas depressivos, devem ser recomendados preferencialmente produtos de hipericão com doses de extrato mais baixas, a fim de evitar riscos de segurança adicionais. Para evitar o risco de interações farmacocinéticas desnecessárias com a erva de São João, recomenda-se um limite máximo de segurança de 1 mg de hiperforina por dia.
Literatura:
- Nicolussi S, et al: Relevância clínica das interações medicamentosas da erva de São João revisitadas. BJP 2020; 177(6): 1212-1226; doi: 10.1111/bph.14936.
- Zahner C, et al: Não há interações clinicamente relevantes do extrato de erva de São João Ze 117 baixo em hiperforina com enzimas do citocromo P450 e glicoproteína P. Clinical Pharmacology & therapeutics 2019; 106(2): 432-440; doi: 10.1002/cpt.1392.
PRÁTICA DE FITOTERAPIA 2024 1(1): 6-8
