Pela primeira vez desde o altamente considerado ensaio FOURIER, um inibidor PCSK9 mostra agora também um benefício de mortalidade na prevenção secundária. É alirocumab. Os peritos estão a reagir positivamente e já estão a discutir a redução dos valores-alvo.
Breve revisão: O Congresso ACC 2017 foi dominado pelo estudo FOURIER, que pela primeira vez forneceu dados sobre os tão aguardados (e fortemente exigidos) pontos finais “duros” na inibição do PCSK9. A adição de evolocumab reduziu significativamente o risco de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização para angina instável ou revascularização coronária. Evolocumab era também superior ao placebo no desfecho secundário, que incluía apenas morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral (acrescentado à terapia com estatina existente com/sem ezetimibe) – especificamente, o risco foi reduzido em 20%. Isto com um bom perfil de segurança. A hipótese “quanto mais baixo, melhor” parecia confirmada, mas a grande questão era: os resultados são suficientes para justificar os preços não negligenciáveis dos medicamentos da classe de substâncias activas e para usar os medicamentos numa frente(er) mais alargada?
Finalmente – e isto foi crucial mas – o benefício de morbilidade não se traduziu num benefício de sobrevivência significativo. Embora seja sabido por outros estudos que compararam uma terapia mais intensiva com uma terapia moderada de redução do colesterol LDL que uma redução adicional do colesterol LDL nem sempre tem um efeito significativo na mortalidade cardiovascular, não é claro se este é o caso. Alternativamente, o benefício clínico completo só se torna aparente após um certo atraso (FOURIER foi relativamente curto, durando cerca de dois anos).
Na prática clínica diária, contudo, certos pontos de interrogação e limitações permaneceram na manipulação da nova e cara classe de substâncias activas e esperou-se ainda mais ansiosamente pelos primeiros resultados do alirocumab concorrente.
RESULTADOS DA ODISSEIA
Agora estão aqui, sob a forma do estudo ODYSSEY OUTCOMES. E mesmo eles não esclarecem todos os pontos em aberto sobre a terapia PCSK9 com absoluta certeza. Isto deve-se, por um lado, à população de estudo desviante seleccionada. Em vez de bons 27 000 pacientes com doença aterosclerótica estável estabelecida, como em FOURIER, havia aqui quase 19 000 pacientes com síndrome coronária aguda (SCA) nos últimos 1-12 meses e controlo lipídico inadequado, ou seja, valores de LDL-C .8 ≥1 mmol/l apesar da terapia com estatina de alta intensidade ou tolerada ao máximo. 89% estavam em altas doses de atorvastatina/rosuvastatina na linha de base, 3% estavam em ezetimibe. Uma amostra com um risco claramente aumentado de outros eventos (Tab. 1). Em FOURIER, uma minoria de pacientes teve uma SCA no ano anterior.
O medicamento, tomado de quinze em quinze dias, reduziu o risco de grandes eventos cardíacos adversos (MACE) em 15% significativos em comparação com o placebo. Estes incluíam a morte devido a CHD, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquémico ou angina instável com hospitalização. Esta é a próxima diferença para FOURIER, na qual a componente “mais suave” da revascularização coronária foi também incluída no ponto final primário. O obstáculo para gerar uma vantagem significativa é, portanto, susceptível de ter sido um pouco mais elevado desta vez. O tempo médio de seguimento foi de 2,8 anos.
A taxa de enfarte do miocárdio considerada separadamente e (desta vez também) a mortalidade por todas as causas foi igualmente melhorada, a primeira de 7,6% para 6,6% (p=0,006) e a segunda de 4,1% para 3,5% (p=0,026, redução de 15%). Quando a morte por CHD e a morte cardiovascular foram consideradas separadamente – também pontos finais secundários – não foram encontradas diferenças significativas. É preciso dizer que num estudo global em 1315 centros e 57 países, não se pode necessariamente assegurar que as causas de morte sejam sempre correctamente documentadas se os doentes morrerem em casa. A própria morte, por outro lado, pode ser determinada com certeza em toda a parte. O valor p de 0,026 em mortalidade por todas as causas é considerado “nominal”, uma vez que este parâmetro foi avaliado estatisticamente a jusante (avaliação hierárquica do parâmetro).
Os pacientes toleraram bem o tratamento com taxas comparáveis de efeitos secundários (incluindo graves). Também não houve diferenças relevantes em termos de diabetes recém-estabelecida, reacções alérgicas ou eventos neurocognitivos (se alguma coisa, o medicamento tendia a ser superior ao placebo). Após mais de três anos de tratamento neste grande colectivo, não foi encontrado nenhum sinal de segurança com alirocumab à excepção das reacções no local da injecção.
Quanto mais profundo, melhor
Tal como FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES defende a hipótese de “mais baixo é melhor” e, portanto, um ajustamento da terapia aos níveis lipídicos (em vez de uma única orientação para a intensidade da estatina, ver a controvérsia de orientação dos últimos anos entre os EUA e a Europa). No entanto, também sugere que na CHD os anteriores valores-alvo de colesterol LDL inferiores a 70 mg/dl ainda não são os ideais.
No início do estudo, o LDL-C era de 87 mg/dl. Foram observadas rapidamente reduções de mais de 50% do LDL-C e a maior parte foi mantida durante o acompanhamento. As reduções foram qualitativamente comparáveis às de FOURIER: após quatro meses com alirocumab, LDL-C foi 37,6 mg/dl, comparado com 93,3 mg/dl com placebo, uma redução de mais de 60%. Estes são valores muito claros, aos quais se está agora habituado da inibição do PCSK9.
Temos de nos perguntar: o sucesso crescente da inibição do PCSK9 irá criar em breve um novo padrão, nomeadamente a redução do LDL para menos de 50 mg/dl? Finalmente, a dimensão da melhoria clínica no ponto final primário (e especialmente em níveis de LDL de base elevados) é notável. E após QUATRO, ODYSSEY OUTCOMES é o segundo grande estudo a provar que a redução do colesterol LDL para uma gama de 25-50 mg/dl melhora o prognóstico dos pacientes com CHD.
No final do seguimento após 48 meses, os níveis ainda eram 53,3 vs. 101,4 mg/dl (redução de 54,7%). O objectivo do estudo era um LDL-C de 25-50 mg/dl; eles tentaram activamente (e com titulação cega) manter o maior número possível de pacientes nesta gama alvo. Não está, portanto, claro se a redução a longo prazo da redução do LDL-C está relacionada com a concepção do estudo (a dose foi ajustada ou mudada para placebo a níveis abaixo da gama alvo) ou com o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra o medicamento, o que parecia ocorrer mais frequentemente no grupo de tratamento (42 vs. 6 casos). Estudos de outro programa experimental chamado SPIRE [1,2] com o bococizumab de anticorpos PCSK9 foram interrompidos cedo, entre outras coisas, precisamente devido a este problema: Aparentemente, o efeito de diminuição do LDL diminuiu significativamente devido à formação de anticorpos. Apenas os pacientes com LDL-C de base acima de 2,6 mmol/l beneficiaram na SPIRE 1 e 2. em QUATRO, o problema não apareceu. Segundo os autores de ODYSSEY OUTCOMES, também não há razão para supor que o alirocumab tenha um efeito adverso devido aos anticorpos.
Quem mais beneficia?
Consequentemente, os pedidos de análises custo-benefício dos inibidores PCSK9 não desaparecem mesmo após o ODYSSEY OUTCOMES, que foi recebido positivamente em geral. As avaliações anteriores tiraram uma conclusão negativa [3,4]. Ou o preço teria de ser alterado ou os pacientes teriam de ser definidos com maior precisão, para os quais os benefícios superavam claramente os custos, como foi dito várias vezes no congresso. Houve também apelos a uma maior pressão sobre as seguradoras para reembolsar a classe de substâncias activas de forma mais ampla. As análises de subgrupos da ODYSSEY OUTCOMES sugerem que os doentes com LDL-C ≥100 mg/dl na linha de base (mediana 118 mg/dl) beneficiam particularmente. Entre eles, MACE é reduzido de 14,9% para 11,5% (HR 0,76) e a mortalidade por todas as causas de 5,7% para 4,1% (HR 0,71). Reduções de risco semelhantes foram também encontradas neste subgrupo para mortes causadas por CHD e morte cardiovascular. No entanto, não houve interacção significativa entre os resultados primários ou a mortalidade por todas as causas e os níveis de base de LDL-C (p=0,09 e p=0,12). Mesmo o grupo com base de referência LDL-C <80 mg/dl ainda registou uma redução do risco de 14% no parâmetro primário e 11% na mortalidade por todas as causas com o fármaco (Fig. 1 e 2).
Globalmente, a população pós-ACS em ODYSSEY OUTCOMES estava em maior risco do que a amostra QUATRO. De facto, apesar das estratégias de prevenção baseadas em provas, o risco residual permanece elevado pouco depois da SCA e está relacionado, pelo menos em parte, com os níveis de LDL-C. Se estas forem reduzidas precocemente após o evento, por exemplo, através da terapia com estatinas [5] – especialmente de alta intensidade [6] ou em combinação com ezetimibe [7] – o risco de outros eventos também é reduzido (nota lateral: se o princípio “quanto mais cedo se aplicarem as estatinas na ACS, melhor” também foi aqui questionado pelo estudo SECURE-PCI no ACC 18). Aparentemente, o efeito protector pode ser adicionalmente melhorado com a potente inibição do PCSK9. Assim, talvez seja de facto principalmente este grupo de alto risco que beneficia da inibição do PCSK9 não só em termos de morbilidade mas também em termos de mortalidade, o que suportaria melhor os preços elevados dos medicamentos. Para além das diferentes populações estudadas, o tempo de seguimento mais longo pode também ter desempenhado um papel na melhoria da sobrevivência.
Em todo o caso, após os dois estudos positivos QUATRO e ODYSSEY OUTCOMES, deve agora também ser encontrada uma solução em termos de custos para poder finalmente dar a substância activa a todos os pacientes que dela beneficiariam (que, de acordo com as provas actuais, são muitos). Finalmente, a segurança, que geralmente também está no lado do “custo” do perfil custo-benefício, é tão boa no caso da inibição do PCSK9 que o pêndulo oscilaria claramente para o lado do “benefício” – se os preços dos medicamentos fossem desconsiderados.
O que é claro é que ODYSSEY OUTCOMES fornece a próxima peça do puzzle num quadro geral que se está a tornar cada vez mais claro para esta classe relativamente nova de agentes. De acordo com a situação actual do estudo, a evolocumab está a ser considerada para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estável e alirocumab para pacientes no contexto da SCA – isto até novo aviso, desde que nenhum efeito de classe tenha sido confirmado.
O alirocumab está actualmente aprovado para utilização com dieta e para além de uma dose máxima tolerada de estatinas, com ou sem outras terapias modificadoras dos lípidos, para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica grave ou com doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente manifesta, que requerem uma redução adicional do LDL-C. Segundo Limitatio, a utilização na prevenção secundária está actualmente limitada aos doentes com um LDL-C >3,5 mmol/l e/ou doença cardiovascular aterosclerótica progressiva com um LDL-C >2,6 mmol/l.
Fonte: American College of Cardiology (ACC) 2018 Sessão Científica Anual, 10-12 de Março de 2018, Orlando
Literatura:
- Ridker PM, et al: Eficácia Cardiovascular e Segurança do Bococizumab em Pacientes de Alto Risco. N Engl J Med 2017; 376: 1527-1539.
- Ridker PM, et al: Variabilidade Lipido-Redução e Formação de Anticorpos Anti-Droga com Bococizumab. N Engl J Med 2017; 376: 1517-1526.
- Kazi DS, et al: Updated Cost-effectiveness Analysis of PCSK9 Inhibitors Based on the Results of the FOURIER Trial. JAMA 2017; 318(8): 748-750.
- Fonarow GC, et al: Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for Reducing Cardiovascular Events in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol 2017; 2(10): 1069-1078.
- Schwartz GG, et al: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001 Abr 4; 285(13): 1711-1718.
- Cannon CP, et al: Abaixamento lipídico intensivo versus moderado com estatinas após síndromes coronárias agudas. N Engl J Med 2004 Abr 8; 350(15): 1495-1504.
- Cannon CP, et al: Ezetimibe Adicionado à Terapia com Statin depois das Síndromes Coronarianas Agudas. N Engl J Med 2015 Jun 18; 372(25): 2387-2397.
CARDIOVASC 2018; 17(2): 35-38
