A neuregulina-4 (Nrg-4) pode ter propriedades anti-inflamatórias e anti-aterogénicas. Os investigadores egípcios utilizaram a Nrg-4 juntamente com a espessura da íntima-média da carótida como marcador de aterosclerose subclínica. Conclusão: A adição de metformina à terapia intensiva com insulina melhora os níveis de Nrg-4, o controlo glicémico e a aterosclerose subclínica em adolescentes com diabetes de tipo 1.
A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte na diabetes mellitus tipo 1, e a disfunção vascular é um evento precoce e crítico no desenvolvimento da DCV. As biguanidas, como a metformina, sensibilizam as células do corpo à insulina, o que pode levar a uma redução das fracções lipídicas aterogénicas em doentes com diabetes de tipo 2 (T2D), recapitulou a Prof.ª Dr.ª Nancy Samir Elbarbary, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Ain Shams, no Cairo, como introdução. A monoterapia com metformina tende a reduzir a mortalidade, bem como a morbilidade e mortalidade cardiovasculares, uma vez que melhora a função endotelial. Muitas diretrizes recomendam a metformina como terapêutica de primeira linha para os doentes com DM2. No entanto, a metformina mostrou uma melhoria inconsistente em alguns adultos com diabetes tipo 1, enquanto noutros a HbA1c, o IMC e a dose de insulina diminuíram.
Recentemente, a neuregulina-4 (Nrg-4) foi identificada como uma adipocina. Foi encontrada em vários órgãos, particularmente no tecido adiposo castanho, e pertence à família de ligandos extracelulares do fator de crescimento epidérmico (EGF). A sobreexpressão de Nrg-4 pode reduzir a inflamação crónica, afectando a expressão do gene do marcador de macrófagos (MCP1) e aumentando a expressão do gene do marcador de macrófagos M2 CD163. Por conseguinte, o Nrg-4 pode ter propriedades anti-inflamatórias e anti-aterogénicas. Níveis mais baixos de Nrg-4 foram associados à obesidade, à resistência à insulina, à tolerância à glicose diminuída (IGT), à doença do fígado gordo não alcoólico (NAFLD) e à doença cardiovascular subclínica
Primeiro estudo sobre o papel da metformina nos adolescentes com DM1
O Prof. Elbarbary e os seus colegas realizaram um estudo no qual o efeito da metformina foi investigado em adolescentes com diabetes de tipo 1 que sofriam de complicações microvasculares. Mediram a neuregulina-4 e a espessura da íntima-média da carótida como marcadores de aterosclerose subclínica. Este é o primeiro estudo a investigar o papel da metformina em adolescentes com diabetes de tipo 1 e complicações microvasculares.
Este estudo prospetivo, aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo envolveu adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os 18 anos, com diabetes de tipo 1 e uma duração da doença ≥5 anos e complicações microvasculares, com um controlo glicémico relativamente bom (HbA1c) ≤8,5% e uma terapia regular com insulina. 100 pacientes foram distribuídos aleatoriamente por dois grupos: o grupo de intervenção, que tomou 500 mg de metformina em comprimidos uma vez por dia durante 24 semanas, ou o grupo de controlo, que não recebeu qualquer suplemento. Depois de registadas as suas caraterísticas médicas e clínicas, foi efectuado um exame laboratorial de glicemia em jejum (FBG), HbA1c, perfil lipídico, excreção urinária de albumina (EAU) e hsCRP. Além disso, foi medida a espessura da íntima-média da artéria carótida (CIMT) como marcador de aterosclerose subclínica.
O endpoint primário deste estudo foi a alteração dos níveis de Nrg-4. O endpoint secundário foi a alteração do controlo glicémico, da CIMT e o endpoint de segurança da ocorrência de eventos adversos durante o período de estudo.
Ambos os grupos estavam bem equiparados em termos de caraterísticas clínicas de base e parâmetros laboratoriais (p 0,05).Após 6 meses, a terapêutica com metformina no grupo de intervenção resultou numa diminuição significativa do FBG, HbA1c, colesterol total, proteína C-reactiva (PCR), relação albumina urinária/creatinina (UACR) e CIMT, enquanto os níveis de Nrg-4 estavam aumentados em comparação com a linha de base (p 0,001) e em comparação com o grupo de controlo (p 0,001). A terapêutica com metformina foi bem tolerada, com pequenas perturbações gastrointestinais (náuseas, azia, flatulência e diarreia).<Os valores basais de Nrg-4 correlacionaram-se negativamente com FBG, HbA1c, colesterol total, CRP e CIMT (p 0,001 para todos).
Níveis baixos de Nrg-4 associados a um mau controlo da glicose no sangue
Os baixos níveis de Nrg-4 em adolescentes com DM1 e complicações microvasculares foram associados a um mau controlo glicémico e a um aumento da inflamação de baixo grau. Os resultados mostraram que a terapêutica com metformina melhorou os níveis de glicose no sangue, o controlo glicémico, a dislipidemia e os níveis de Nrg-4, reduzindo assim a inflamação, as complicações microvasculares e a aterosclerose subclínica nesta população de doentes.
No entanto, são necessários mais estudos para avaliar se a Nrg-4 pode ser um marcador promissor para monitorizar a progressão da doença, afirmou o Prof. Elbarbary. Além disso, uma investigação mais aprofundada sobre esta adipocina poderia alargar a nossa compreensão da fisiopatologia da aterosclerose e conduzir ao desenvolvimento de novas terapêuticas.
| Take-Home-Messages Seis meses de terapia com metformina em adolescentes com DM1 e complicações microvasculares… |
| …melhorou os níveis de neuregulina-4 e o controlo glicémico, |
| …redução da PCR, da UACR e da dislipidemia, |
| …redução da CIMT como um índice de aterosclerose subclínica. |
| A metformina é uma terapia adjuvante segura e eficaz para diabéticos tipo 1 com complicações vasculares. |
Fonte: Elbarbary NS: Metformin added to intensive insulin therapy improves Neuregulin-4 level and subclinical atherosclerosis in youth with type 1 diabetes. Oral Presentation #975, Session SO 091: A new look at well-known drugs in type 2 diabetes. EASD, 10.09.2024.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2024; 1(4): 16 (publicado em 29.11.24, antes da impressão)
CARDIOVASC 2024; 23(4): 15
