Após décadas de esforço, foi agora possível, pela primeira vez, proporcionar aos doentes com cancro do pulmão não-mutado de pequenas células KRAS G12C uma terapia orientada eficaz [1,2]. No ensaio central, o inibidor altamente selectivo KRAS G12C levou a uma resposta rápida e sustentada em doentes fortemente pré-tratados [2]. O seguimento a longo prazo de 2 anos também mostrou resultados promissores [3].
A activação (KRAS) das mutações* são as mutações oncogénicas mais comuns no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). A mais comum é a mutação KRAS G12C, que é detectável em cerca de 13% de todos os adenocarcinomas [2]. Com o inibidor altamente selectivo KRAS G12C Lumykras® (Sotorasib), os pacientes adultos com NSCLC localmente avançado ou metastático não-químico com mutação KRAS G12C que tenham experimentado progressão após tratamento prévio com quimioterapia à base de platina e/ou imunoterapia anti-PD-1/-PD-L1 têm agora acesso a uma terapia orientada eficaz pela primeira vez após décadas de investigação. É bem tolerado e amigo do paciente graças à administração oral uma vez por dia [1].
CodeBreaK 100: resposta rápida e duradoura [2]
O ensaio de Lumykras® CodeBreaK 100 com rótulo aberto, braço único, fase II multicêntrica, avaliou a eficácia e segurança do Lumykras® em doentes com NSCLC com KRAS G12C-mutado localmente avançado ou metastático, cuja doença tinha progredido em terapias padrão. Os pacientes com metástases cerebrais estáveis também foram incluídos no estudo. Os doentes receberam uma dose oral única diária de 960 mg de Lumykras® até à progressão da doença [2].
O parâmetro principal foi a taxa de resposta objectiva (ORR), que foi avaliada por um comité central independente de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). Os principais parâmetros secundários foram duração da resposta (DOR), taxa de controlo de doenças (DCR), sobrevivência sem progressão (PFS), sobrevivência global (OS) e tolerabilidade. Com o tratamento Lumykras®, 37,1% dos pacientes tiveram uma resposta objectiva (ORR; 95% CI: 28,6-46,2). Os pacientes não só responderam rapidamente – dentro de uma mediana de 1,4 meses – mas também permanentemente à terapia com um DOR de uma mediana de 11,1 meses (95 % CI: 6,9 – não avaliável). Sob Lumykras®, foi medida uma diminuição da carga tumoral em 82,3% dos pacientes (Figura); os pacientes que responderam ao tratamento com Lumykras® apresentaram uma redução média de 60% da carga tumoral. Tratamento alcançado uma mediana (m)PFS de 6,8 meses (95% CI, 5,1 – 8,2) [2].
No seguimento a longo prazo de 2 anos de 174 pacientes da fase II acima mencionada e do estudo da fase I, o ORR aumentou para 40,7% (95% CI: 33,3 – 48,4) com um mDOR de 12,3 meses (95% CI: 7,1-15,0). Foi atingido um DCR de 83,7% (95% CI: 77,3-88,9) e o mOS foi de 12,5 meses (95% CI: 10,0 – 17,8). A taxa de OS após o primeiro ano foi de 50,8% (95% CI: 42,8-58,2) e 32,5% (95% CI: 25,0-40,2) dos pacientes ainda estavam vivos após o segundo ano [3].
*KRAS=Kirstenrat sarcoma virus oncogene homologue
Figura: Resposta ao tratamento no estudo CodeBreaK 100, medida como melhor mudança percentual em relação à linha de base na carga tumoral em 121 pacientes avaliáveis. NE=não avaliável, PD=doença progressiva, SD=doença estável, PR=resposta parcial, CR=resposta completa. Adaptado de [2]
Perfil de tolerabilidade favorável também do ponto de vista do doente [2,4]
O perfil geral de segurança do Lumykras® provou ser bem gerível. Os eventos adversos relacionados com o tratamento (TRAEs) ocorreram em 69,8% dos pacientes e foram principalmente leves (≤ grau 2). As TRAEs mais comuns relatadas com Lumykras® foram diarreia (32%), náuseas (19%) e aumento das enzimas hepáticas (15% ASAT, 15% ALT). As interrupções de tratamento relacionadas com o tratamento ocorreram em 7% dos participantes [2]. Não foram registados novos sinais de segurança no seguimento a longo prazo [3]. A maioria dos participantes no estudo também declarou num questionário sobre a qualidade de vida relacionada com a saúde que não sentia qualquer carga dos efeitos indesejáveis do tratamento com Lumykras® [4].
Conclusão
Após mais de 40 anos de investigação, a aprovação de Lumykras® torna possível pela primeira vez a terapia orientada para doentes NSCLC com mutação KRAS G12C [1]. Isto mostra resultados clínicos promissores no ensaio CodeBreak100 e acompanhamento a longo prazo em comparação com os tratamentos históricos no NSCLC [2, 3, 5]. O inibidor KRAS G12C pode alcançar uma resposta rápida e sustentada mesmo em pacientes fortemente pré-tratados, tendo também um perfil de segurança favorável quando utilizado oralmente [1-3].
Literatura
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CH-510-0322-00007
Breve informação técnica Lumykras®.
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