Como qualquer forma de intervenção no sistema imunitário humano, a terapia com Ozanimod comporta certos riscos. Em particular, as infecções e efeitos cardíacos adversos são efeitos secundários conhecidos do tratamento com moduladores de receptores S1P. No entanto, os estudos centrais do ozanimod, bem como outros dados desde a sua conclusão, indicam um perfil de segurança comparativamente favorável [1–3].
Globalmente, a incidência de efeitos adversos graves do ozanimod tem sido baixa. Em ambos os estudos centrais, o SUNBEAM e o estudo RADIANCE, foram encontrados valores comparáveis nos três grupos terapêuticos (Tab. 1). Os efeitos secundários graves mais frequentemente registados foram a apendicite e a taquicardia sinusal. Não se registaram mortes associadas a drogas em nenhuma das populações [1,2]. Este perfil de segurança favorável é ainda sublinhado pelos dados recolhidos até agora no estudo DAYBREAK de rótulo aberto com taxas de incidentes consistentes de eventos adversos graves e nenhuma morte relacionada com drogas [4]. Na comparação indirecta por Swallow E et al. [5], com o dedo mindolimod, um modulador de receptores S1P amplamente utilizado, mostrou uma incidência significativamente mais baixa de reacções adversas aos medicamentos com a terapia de Ozanimod. Em particular, os eventos cardíacos após a administração inicial e contagem baixa de linfócitos no sangue ocorreram com menos frequência quando o novo agente foi utilizado [5]*. Isto pode ser devido à maior selectividade do ozanimod.
* Não há comparações directas das substâncias activas.
Uma linha ténue
Devido à reduzida exposição dos receptores de esfingosina-1-fosfato aos linfócitos sob terapia moduladora dos receptores S1P, estes acumulam-se nos gânglios linfáticos enquanto o seu número na circulação sanguínea diminui [6]. Este conhecido efeito dose-dependente da redistribuição linfocitária também foi observado com a terapia de Ozanimod e, por um lado, determina a eficácia do medicamento, mas por outro lado, pode promover infecções e enfraquecer a defesa contra a infecção. Em ambos os ensaios cruciais, a contagem de linfócitos diminuiu cerca de 57% durante os primeiros três meses e depois estabilizou a um nível estável (Quadro 2). No total, houve 29 casos no grupo de tratamento ozanimod 1 mg e 4 casos no grupo de tratamento ozanimod 0,5 mg em que a contagem de linfócitos caiu abaixo de 0,2 × 109/L, mas isto não resultou em quaisquer infecções graves ou oportunistas. Na comparação indirecta com a substância activa fingolimod, o número de glóbulos brancos circulantes foi menos afectado pelo ozanimod após um ano de terapia, mas a eficácia em relação aos parâmetros clínicos foi comparável na análise [5].
Isto poderia falar de uma susceptibilidade reduzida a infecções em tratamento com Ozanimod, que atingiu significado estatístico pelo menos para a frequência de infecções hepáticas após dois anos de terapia. Nos estudos SUNBEAM e RADIANCE, as infecções, incluindo infecções graves e infecções por herpes, foram distribuídas uniformemente entre os grupos de tratamento [1,2]. Assim, apesar da sua intervenção directa no sistema imunitário, o novo agente não parece ser inferior à terapia com interferão β1a no que diz respeito ao risco de infecção. Também em relação às doenças malignas, não foram suscitadas novas preocupações pelos estudos de aprovação. No entanto, estes riscos, que se baseiam no princípio activo de Ozanimod, devem certamente ser considerados e observados a longo prazo.
Assuntos do Coração
Uma vez que os receptores S1P do subtipo 1 também são expressos em miócitos atriais, a terapia com moduladores dos receptores S1P, tais como ozanimod, pode levar a efeitos cardíacos indesejáveis, especialmente na fase de aumento da dose. Em particular, a bradicardia e o bloqueio AV representam riscos potencialmente fatais e requerem uma monitorização cardíaca após a administração inicial, bem como uma lenta dose do fármaco ao longo de vários dias. Sob monitorização prolongada, não houve bloqueios AV de segundo ou mesmo terceiro grau em qualquer dos estudos centrais de ozanimod após a administração inicial, mas também no curso subsequente. Também não houve bradicardias clinicamente significativas e apenas uma pequena proporção de doentes necessitou de monitorização cardíaca durante mais de 6 horas [1,2]. No estudo de seguimento, também não houve bradicardias ou imagens de bloqueio AV clinicamente significativas até à mais recente análise intercalar, mesmo depois de a medicação ter sido alterada de interferon β1a para ozanimod ou de a dose ter sido aumentada [4].
O mecanismo selectivo de acção do ozanimod pode desempenhar um papel essencial no perfil de risco cardíaco favorável, em comparação com o fingolimod. Isto foi demonstrado na comparação indirecta de ambos os agentes por Swallow et al. [5]* e representa potencialmente uma diferença importante em comparação com outras substâncias da mesma classe. Por exemplo, nos ensaios cruciais para o fingolimod, uma proporção significativamente maior de pacientes teve um pulso inferior a 45/minuto e foram relatados mais eventos cardíacos durante a monitorização. Patologias de condução, bloqueio AV de primeiro grau e condições que requerem monitorização durante mais de 6 horas foram significativamente menos frequentes com a terapia com ozanimod (Fig. 1). Além disso, a tensão arterial diminuiu menos após a administração inicial do novo agente [5].
* Não há comparações directas das substâncias activas.
Perfil de segurança favorável devido à selectividade?
Os efeitos secundários e infecções cardíacas continuam a ser riscos de segurança importantes com este modulador do receptor S1P, mas parecem ser comparativamente raros. O alvo selectivo de ozanimod poderia fornecer uma explicação mecanicista para isto e servir de exemplo para o desenvolvimento de novos medicamentos nesta área.
Literatura:
