Imunoterapia combinada, bloqueio do ponto de controlo imunitário adjuvante e sobrevivência a longo prazo após terapia com inibidores PD-1 foram os tópicos de dois simpósios de satélite no Congresso Alemão do Cancro da Pele.
As taxas de sobrevivência a longo prazo alcançáveis por duplo bloqueio imunitário com nivolumab e ipilimumab em doentes com melanoma metastático ou não-recuperável são impressionantes. O tratamento adjuvante com nivolumab consegue mais efeito com menos efeitos secundários em comparação com o ipilimumab. As hipóteses de permanecer sem tumores a longo prazo são significativamente aumentadas pelo adjuvante nivolumab. Dados a longo prazo de 4 e mesmo 5 anos demonstram uma eficácia antitumoral duradoura em muitos doentes que responderam ao tratamento com pembrolizumab.
Maior sobrevivência a longo prazo com imunoterapia combinada
O efeito da imunoterapia do melanoma maligno pode ser aumentado se dois inibidores de pontos de controlo com alvos diferentes forem utilizados em combinação. O anticorpo CTLA-4 ipilimumab (Yervoy®) elimina a paragem da actividade celular T conseguida através do ponto de controlo imunitário CTLA-4 na fase de activação das células T nos gânglios linfáticos. Os anticorpos PD-1 como o Nivolumab (Opdivo®), por outro lado, podem ligar a actividade das células T no tecido tumoral na fase effector, que é desligada através do ponto de controlo imunitário PD-1. O bloqueio de duplo ponto de controlo com nivolumab mais ipilimumab foi comparado com as duas monoterapias no ensaio aleatório de dupla ocultação fase III Check-Mate 067. O estudo envolveu 945 doentes com melanoma maligno metastásico ou não-reectável. O Ipilimumab foi tratado durante três meses – quatro ciclos de três em três semanas. Os pacientes do braço de terapia combinada receberam adicionalmente nivolumab durante os quatro ciclos, depois monoterapia nivolumab de quinze em quinze dias. Após três anos, a sobrevivência sem progressão foi alcançada em 10% com monoterapia ipilimumab, 32% com monoterapia nivolumab e 39% com terapia combinada [1]. A taxa de sobrevivência global a 3 anos foi de 34%, 52% e 58%, respectivamente [1]. Após três anos, nenhuma terapia de seguimento foi necessária em 20%, 45% e 59% dos doentes, respectivamente [1].
O perfil de segurança da terapia combinada foi consistente com estudos anteriores, disse o Prof. Dirk Schadendorf, Essen, MD. Os pacientes que interrompem o tratamento devido a efeitos secundários também podem beneficiar de terapia combinada. Este foi o resultado de uma análise conjunta de ensaios aleatórios das fases II/III. A sobrevida global após 18 meses foi comparável em descontinuadores de tratamento e pacientes sem interrupção de tratamento (67% vs. 62%) [2].
Monoterapia adjuvante bem sucedida com nivolumab
O Prof. Ralf Gutzmer, Hannover, MD, relatou que a inibição do ponto de controlo está prestes a passar para a terapia adjuvante do melanoma. Apesar da remoção completa do tecido tumoral, as micrometástases invisíveis que permanecem no corpo podem causar uma recorrência. Foi portanto necessário testar se as imunoterapias são adequadas para eliminar os restos de tumores microscópicos. No ensaio EORTC-18071, a terapia com ipilimumab adjuvante demonstrou ser benéfica em comparação com placebo em doentes de fase III após ressecção completa em termos de sobrevida global e sem recaídas. O estudo aleatório em dupla ocultação fase III Check-Mate 238 testou a terapia nivolumab adjuvante em comparação com a terapia ipilimumab adjuvante. O estudo envolveu 906 doentes nas fases IIIB, IIIC ou IV após a ressecção completa das metástases dos gânglios linfáticos regionais ou metástases distantes [3]. Com uma duração de tratamento até um ano, metade dos doentes receberam nivolumab 3 mg por kg infundido por via intravenosa a cada quinze dias e a outra metade recebeu doses elevadas de ipilimumab (para indução 10 mg por kg quatro vezes a cada três semanas, depois uma infusão a cada doze semanas na fase de manutenção). A terapia Nivolumab alcançou uma melhoria significativa na sobrevivência sem recaídas. Após doze meses, a taxa de sobrevivência sem recaída foi de 70,5% (vs. 60,8% no grupo ipilimumab), após 18 meses 66,4% (vs. 52,7%) [3] e após dois anos 62,6% (vs. 50,2%) [4]. O nivolumab adjuvante tinha uma clara vantagem sobre o ipilimumab em termos de efeitos secundários. Os eventos adversos de grau 3 ou 4 associados à terapia ocorreram em 14,4% dos doentes no grupo nivolumab e 45,9% no grupo ipilimumab [3]. Devido aos efeitos secundários, 9,7% e 42,6% dos pacientes interromperam prematuramente a terapia, respectivamente. Em média, os doentes receberam 24 doses de nivolumab (total possível 26) mas apenas quatro doses de ipilimumab (total possível sete) [3]. Nivolumab como monoterapia é uma opção de tratamento adjuvante recentemente aprovada para o melanoma (duração máxima de tratamento de doze meses) para pacientes com envolvimento de gânglios linfáticos ou metástases distantes após ressecção completa, independentemente do estado de mutação do BRAF, o orador resumiu.
4 e 5 anos de sobrevivência a longo prazo com pembrolizumab
PD Dr. Martin Kaatz, Gera, relatou novos dados sobre a sobrevivência a longo prazo de doentes com melanoma avançado que foram tratados com o anticorpo pembrolizumab (Keytruda®) dirigido contra o receptor imunoregulador PD-1. No estudo KEYNOTE-006 [5], os doentes com melanoma não reectável ou metastático receberam pembrolizumab (uma infusão a cada duas ou três semanas durante dois anos) ou ipilimumab (quatro doses). Em caso de progressão, foi possível um segundo período de tratamento com pembrolizumab. A taxa de sobrevivência global de 4 anos foi de 42% nos braços pembrolizumab agrupados e de 34% no braço ipilimumab. Após a progressão, a terapia renovada do pembrolizumab alcançou uma resposta novamente na maioria dos pacientes com tolerabilidade aceitável. Após uma recaída, um segundo tratamento pembrolizumab poderia, portanto, ser bastante útil, disse o orador. No estudo KEYNOTE-001, 655 pacientes com melanoma avançado foram tratados com pembrolizumab em três doses diferentes. A taxa de sobrevivência global de 5 anos foi de 34% [6]. Este é o seguimento mais longo da terapia pembrolizumab no melanoma. Os dados confirmam a eficácia antitumoral durável e robusta com um perfil de segurança controlável, disse o orador.
Fonte: Satellite symposium by Bristol-Myers Squibb and MSD, 28th German Skin Cancer Congress, 13-15 September 2018, Stuttgart (D)
Literatura:
- Wolchok JD, et al: Sobrevivência global com nivolumab e ipilimumab combinados em melanoma avançado. N Engl J Med 2017; 377: 1345-1356.
- Schadendorf D, et al: Eficácia e resultados de segurança em doentes com melanoma avançado que interromperam o tratamento com nivolumab e ipilimumab devido a eventos adversos: Uma análise conjunta de ensaios aleatórios das fases II e III. J Clin Oncol 2017; 35: 3807-3814.
- Weber J, et al: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab na fase III ou IV de melanoma ressecado. N Engl J Med 2017; 377: 1824-1835.
- Weber J, et al: Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: Resultados actualizados de um ensaio de fase III (CheckMate 238). Reunião Anual da ASCO de 2018; Resumo 9502.
- Long GV et al: 4 anos de sobrevivência e resultados após a cessação do pembrolizumab após 2 anos em doentes com melanoma avançado ipilimumab-naive em KEYNOTE-006. Reunião Anual ASCO 2018; Resumo 9503.
- Hamid O, et al: 5 anos de sobrevivência em doentes com melanoma avançado tratado com pembrolizumab em KEYNOTE-001. Reunião Anual ASCO 2018; Resumo 9516.
InFo ONcOLOGIA & HaEMATOLOGIA 2018; 6(5): 30-31
