Actualização sobre o tratamento agudo do AVC isquémico

O tratamento agudo do AVC isquémico fez enormes progressos nas últimas duas décadas. Marcos na investigação clínica são a trombólise intravenosa (IVT) e a recanálise mecânica. A IVT é realizada após excluir o enfarte hemorrágico e outras contra-indicações. O limite de tempo foi agora alargado para 4,5 horas. Vários estudos em 2015 mostraram a superioridade da recanalização mecânica sobre a terapia conservadora em pacientes com oclusões de vasos de circulação anterior proximal. Tanto na recanálise IVT como na mecânica, o grande desafio é optimizar estruturas e processos a fim de realizar uma reperfusão rápida na prática clínica diária, mesmo fora dos estudos.

Nos países industrializados, o AVC é a causa mais comum de incapacidade física persistente adquirida. Os custos para o sistema de saúde resultantes das consequências de um AVC são consideráveis. Embora apenas uma pequena proporção de AVC seja devida a hemorragia intracerebral, a maioria tem uma génese isquémica (85-90%).

O tratamento agudo do AVC isquémico fez enormes progressos nas últimas duas décadas. Neste contexto, os marcos na investigação clínica incluem, sobretudo, a demonstração da eficácia da trombólise intravenosa em 1995 [1] e a recanálise mecânica em 2015 [2]. A restauração rápida da perfusão no território vascular afectado é o objectivo de ambas as estratégias. A trombólise intravenosa requer relativamente pouco esforço técnico e pessoal, enquanto que o tratamento interventivo só pode ser realizado por uma equipa interdisciplinar bem ensaiada e altamente especializada num hospital central. Os resultados impressionantes dos estudos correspondentes justificam este esforço nas oclusões proximais dos vasos.

Trombólise intravenosa

A trombólise intravenosa (IVT) com activador do plasminogénio tecidual (tPA) tem sido parte integrante da terapia aguda de AVC isquémico há 20 anos. A eficácia desta terapia foi posteriormente confirmada repetidamente [3–5]. A terapia é administrada i.v. durante uma hora a uma dose de 0,9 mg/kg de peso corporal (dose máxima de 90 mg) após excluir o enfarte hemorrágico (por exemplo, por TC craniana nativa) e outras contra-indicações, com 10% da dose dada como bolo na linha de base. O tempo limite original de início da terapia até um máximo de três horas após o início dos sintomas foi agora alargado para 4,5 horas [4]. Apesar da extensão da janela temporal, contudo, não se deve esquecer que o sucesso da terapia é claramente dependente do tempo, e em nenhuma circunstância deve haver um atraso na terapia [5]. Quanto mais tempo passar do início dos sintomas à terapia, menos o paciente beneficia e maior é o risco de complicações graves.

Recomendações da DGN sobre IVT

Com base na situação actual do estudo, as directrizes da Sociedade Alemã de Neurologia (DGN) foram complementadas com recomendações [6]. Estas referem-se, por um lado, à utilização de IVT fora dos critérios de aprovação estabelecidos, e, por outro lado, à trombectomia mecânica. As recomendações mais importantes serão brevemente discutidas a seguir. A novidade é que as recomendações para IVT já não especificam um limite de idade superior. Nos doentes tratados com anticoagulação oral, o tratamento fora dos critérios de aprovação pode ser considerado em certas condições se o risco de hemorragia for aceitável:

em tratamento com antagonistas de vitamina K com um valor de INR de até 1,7;
sob novos anticoagulantes orais se o tempo de trombina diluído ou o nível de factor Xa for normal ou se o paciente não tiver tomado o medicamento nas últimas 48 horas com função renal normal.

O início da terapia até seis horas após o início dos sintomas não parece levar a um aumento significativo da taxa de complicações e pode, portanto, ser considerado em casos individuais (por exemplo, imagens não compatíveis, imagens colaterais). A terapia de lise também pode ser executada na presença dos chamados sinais precoces de enfarte na janela temporal de 4,5 horas.

Em resumo, a IVT tem poucas complicações nas mãos de um neurologista familiarizado com a terapia, em combinação com os cuidados agudos do paciente numa unidade de AVC e em conformidade com as contra-indicações absolutas.

Terapia endovascular

Apesar do sucesso indiscutível da IVT, a taxa relativamente baixa de recanalização vascular, especialmente nas oclusões proximais, tem impulsionado a procura de métodos alternativos [3,7]. Na sequência dos procedimentos de terapia endovascular estabelecidos em cardiologia, foram feitas várias tentativas para alcançar uma maior taxa de recanalização e, assim, um melhor resultado clínico por meio de acesso directo ao trombo. Houve alguns contratempos no processo, mas em geral levaram a uma clara melhoria da técnica inicialmente aplicada. Entre outras coisas, a lise intra-arterial local utilizando uroquinase, que foi sistematicamente investigada pela primeira vez no estudo PROACT, não recebeu aprovação nos EUA devido a benefícios clínicos insuficientes [8]. Este processo foi posteriormente abandonado em favor de processos puramente mecânicos. A colocação permanente de um stent sobre a área de oclusão dos vasos aumentou a taxa de recanalização, mas levou a um aumento das complicações hemorrágicas, principalmente devido à dupla inibição da agregação plaquetária necessária após a intervenção [9]. As endopróteses intracranianas só são, portanto, utilizadas em casos excepcionais na prática clínica.

Em 2013, foram publicados três ensaios clínicos que investigaram procedimentos de recanalização para oclusões vasculares cerebrais proximais em que o trombo foi removido mecanicamente (Interventional Management of Stroke III [10], MR RESCUE [11], SYNTHESIS Expansion [12]). Estes estudos também não demonstraram a superioridade da terapia endovascular sobre a terapia medicamentosa isolada. Podem ser identificados três pontos fracos para o fracasso destes estudos, que não só foram evitados em estudos (bem sucedidos) subsequentes, mas dos quais também se podem derivar implicações para a acção clínica diária:

Em primeiro lugar, houve por vezes atrasos drásticos até à abertura efectiva do navio, o que provavelmente se deveu principalmente ao facto de os processos desde a chegada do paciente até à intervenção não terem funcionado de forma suficientemente eficiente.
Em segundo lugar, houve uma selecção inadequada de doentes, principalmente devido a imagens inadequadas. Em particular, não se conseguiu identificar rapidamente os pacientes elegíveis com uma oclusão do tronco principal e excluir do estudo os pacientes com um núcleo de enfarte extenso.
Terceiro, o sucesso da recanálise foi relativamente baixo mesmo em pacientes adequados devido à utilização de procedimentos de trombectomia mais antigos. Em particular, os mais recentes e tão bem sucedidos stent retrievers só foram utilizados esporadicamente.

As deficiências mencionadas foram abordadas nos estudos subsequentes e conduziram a resultados impressionantes nos estudos finalmente publicados em 2015 (Fig. 1 e 2) . MR-CLEAN foi o primeiro ensaio controlado randomizado a demonstrar claramente um benefício da trombectomia mecânica [2]. Como consequência directa, foram realizadas análises provisórias noutros ensaios em curso (ESCAPE [13], EXTEND-IA [14], REVASCAT [15], SWIFT PRIME [16]), o que levou ao término dos estudos em todos os centros, uma vez que a recanálise mecânica já era claramente superior à terapia conservadora neste momento.

Para além de algumas diferenças no desenho do estudo, que não podem ser aqui discutidas em pormenor, os estudos mostram semelhanças relevantes em pontos essenciais: Foram especificamente seleccionados pacientes com oclusão proximal dos vasos (carótida T e M1) e grave défice clínico, os procedimentos hospitalares foram optimizados para uma rápida recanalização (tempo médio de punção da virilha 210-270 minutos) e foram utilizados principalmente stent retrievers (81-100%). Em parte, foram também excluídos pacientes com grandes enfartes demarcados precocemente. Estes factores resultaram numa melhoria significativa dos resultados clínicos e numa redução da mortalidade aos 90 dias em comparação com os grupos de controlo devido às elevadas taxas de recanalização (TICI2b/3: 59-88%) com poucas complicações (hemorragia intracraniana sintomática: 0-8% ) (Tabela 1).

Os resultados dos estudos acima mencionados foram recentemente examinados numa meta-análise conjunta [17]. Isto mostrou que a trombectomia mecânica tem um claro benefício em quase todos os pacientes com oclusões vasculares proximais da circulação anterior, independentemente de outros factores (tais como a idade).

Recomendações da DGN para a recanalização mecânica

Como consequência dos estudos acima mencionados, as directrizes da DGN para o tratamento do AVC isquémico foram agora também complementadas com recomendações, que a seguir se resumem brevemente.

Imagem vascular: A imagem vascular (CT-A ou MR-A) deve ser realizada imediatamente para permitir uma selecção rápida e significativa de pacientes apropriados.

Período de tempo: Recomenda-se a recanalização mecânica para oclusões de vasos de circulação anterior proximal até seis horas após o início dos sintomas. Uma extensão do período de tempo para além das seis horas pode ser considerada em casos individuais (por exemplo, com a ajuda de imagens não coincidentes ou de imagens colaterais).

IVT: Na ausência de contra-indicações, a IVT deve ser sempre aplicada dentro de 4,5 horas; se tal não for possível, a recanálise mecânica por si só é o tratamento de primeira escolha. Os dois procedimentos terapêuticos devem, se possível, complementar-se um ao outro e nenhum dos dois procedimentos deve conduzir a um atraso do outro. Em particular, não esperar que a IVT seja bem sucedida e atrasar os preparativos para a recanálise mecânica.

Idade limite: Não existe um limite de idade superior geral.

Duração dos procedimentos clínicos: No que diz respeito aos procedimentos clínicos, é necessário que o tempo desde a chegada até à punção da virilha (“porta à virilha”) não exceda 90 minutos e o tempo entre a punção da virilha e a abertura do vaso não exceda 30 minutos.

A ponte: Os doentes encaminhados para hospitais sem possibilidade de recanálise mecânica devem ser submetidos a IVT após terem sido excluídas as contra-indicações, e devem ser transferidos imediatamente para um hospital central para a recanálise mecânica (“ponte”) enquanto prosseguem a terapia.

Resultados: Como resultado da recanálise mecânica, a abertura completa ou quase completa dos vasos deve ser conseguida em mais de 75% dos doentes (Trombólise em Infarto Cerebral [TICI]- escala deperfusão de grau 3 ou 2b).

Garantia de qualidade: Os centros que oferecem a recanálise mecânica são obrigados a participar em programas de garantia de qualidade e certificação.

Em resumo, a recanálise mecânica abre novas perspectivas especialmente para pacientes com oclusões proximais dos vasos na circulação anterior. Um grande desafio continua a ser a implementação de estruturas e processos para realizar uma reperfusão rápida fora dos ensaios na prática clínica diária. Acima de tudo, é importante manter as perdas friccionais resultantes da cooperação de três ou mais disciplinas (incluindo medicina de emergência, neurologia, neurorradiologia e anestesia) tão baixas quanto possível, porque a única regra de ouro ainda se aplica no cuidado do AVC isquémico agudo: Tempo é Cérebro.

Literatura:

Activador do plasminogénio tecidual para derrame isquémico agudo. O Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Grupo de Estudo do AVC de Rt-PA. N Engl J Med 1995; 333(24): 1581-1587.
Berkhemer OA, et al: Um ensaio aleatório de tratamento intra-arterial para AVC isquémico agudo. N Engl J Med 2015; 372(1): 11-20.
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Hacke W, et al: Trombólise com alteplase 3 a 4,5 horas após acidente vascular cerebral isquémico agudo. N Engl J Med 2008; 359(13): 1317-1329.
Emberson J, et al: Efeito do atraso do tratamento, idade e gravidade do AVC nos efeitos da trombólise intravenosa com alteplase para AVC isquémico agudo: uma meta-análise de dados individuais de doentes a partir de ensaios aleatórios. Lancet 2014; 384(9958): 1929-1935.
Ringleb PA, et al: Acute ischaemic stroke therapy – 2015 supplement; Recanalising therapy. www.dgn.org/images/red_leitlinien/LL_2015/PDFs_Download/030140_LL_akuter-ischaemischer-schlaganfall_final.pdf, 2015.
Lee KY, et al: Recanalização precoce após administração intravenosa de activador do plasminogénio tecidual recombinante, avaliado por angiografia pré e pós-trombolítica em doentes com AVC isquémico agudo. Stroke 2007; 38(1): 192-193.
Furlan A, et al: Prouroquinase intra-arterial para o derrame isquémico agudo. O estudo PROACT II: um ensaio controlado aleatório. Prolyse no Tromboembolismo Cerebral Agudo. JAMA 1999; 282(21): 2003-2011.
Chimowitz MI, et al: Stenting versus terapia médica agressiva para a estenose arterial intracraniana. N Engl J Med 2011; 365(11): 993-1003.
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