Aetiopatogénese, diagnóstico e tratamento – uma atualização

A patogénese da hidradenite supurativa (HS) ainda não está totalmente esclarecida; presume-se que existam interacções multifactoriais. Os factores de risco e as comorbilidades mais importantes incluem o tabagismo, a obesidade e a síndrome metabólica. É geralmente recomendada uma abordagem de tratamento multimodal. Para além das medidas não medicamentosas e das preparações tópicas, são também utilizadas terapias sistémicas, intervenções cirúrgicas e outras modalidades terapêuticas em função da gravidade. Para além do adalimumab, o secukinumab também está disponível como medicamento biológico na Suíça desde 2023.

A hidradenite supurativa (HS), também conhecida como “acne inversa”, é uma doença cutânea crónica, recorrente e mutilante do aparelho glandular do folículo piloso terminal, caracterizada por lesões nodulares inflamatórias dolorosas com abcessos e formação de fístulas nas áreas do corpo com glândulas apócrinas (Fig. 1) [1,39,49]. Os sítios de predilecção são regiões axilares, inguinais e perianais [1]. Os dados sobre a prevalência da HS variam; na Europa Central, estima-se atualmente que seja de cerca de 1% [14]. A HS manifesta-se normalmente pela primeira vez após a puberdade e atinge o seu pico por volta dos 20-25 anos de idade. Dependendo do estudo, o rácio entre homens e mulheres é de 1:2 a 1:5 [2,3].

A patogénese exacta da HS ainda não é totalmente compreendida, mas presume-se que uma combinação de factores genéticos, hormonais e ambientais contribua para o seu desenvolvimento (Fig. 1). O facto de 35-40% terem uma história familiar positiva sugere um envolvimento genético. Em termos de mecanismo patogénico, as análises de biópsias indicam que a HS se inicia devido à oclusão do folículo piloso terminal em resposta à hiperqueratinização, levando à formação de nódulos/cistos e eventual rutura do epitélio folicular [4–8]. Isto resulta em inflamação crónica com formação de seio e fístula e extensa cicatrização dérmica.

Características clínicas e diagnóstico

A apresentação clínica da HS é caracterizada por inflamação recorrente que ocorreu mais de duas a três vezes nos seis meses anteriores sob a forma de nódulos, tractos fistulosos e/ou cicatrizes, particularmente em regiões de dobras corporais [34,45]. A doença é frequentemente confundida com abcessos comuns ou foliculite nas fases iniciais. Num estudo prospetivo, a latência média até ao diagnóstico correto da EH foi de 7,2 a 8,7 anos [35]. Se a HS não for diagnosticada e tratada adequadamente a tempo, o processo inflamatório pode progredir, levando à destruição dos tecidos ao longo do tempo. [47]. Mas os sintomas também podem ter consequências psicossociais graves. As infecções bacterianas, a formação de fístulas e as contraturas podem resultar em restrições de mobilidade e são muito stressantes para os doentes, como demonstram os estudos empíricos sobre a qualidade de vida (Caixa) [9]. O exame clínico é central no trabalho de diagnóstico da HS. As biópsias de pele não são normalmente necessárias, mas podem ser úteis para excluir um diagnóstico diferencial com uma causa bacteriana Gram-positiva (por exemplo, furúnculos ou carbúnculos) [34]. As três principais características clínicas da HS são [1,16]:

1. Localização anatómica típica (axila, virilha, nádegas, peito, perianal, perigenital),
2. Lesões típicas: nódulos profundos e dolorosos; abcessos; fístulas de drenagem; cicatrizes),
3. Evolução recorrente ou crónica

Os critérios de diagnóstico postulados nas recomendações práticas suíças publicadas em 2017 estão resumidos no Quadro 1; baseiam-se nas três características principais mencionadas [16,34,35]. Atualmente, não existe consenso internacional sobre as pontuações a utilizar para a HS, mas os estádios de Hurley e a pontuação de Sartorius são os mais utilizados [17,34,35]. De acordo com a classificação de Hurley, distinguem-se os três graus de gravidade seguintes, consoante a manifestação clínica [17,46]:

Etapa I: Isolados, únicos ou múltiplos abcessos dolorosos, sem fios de cicatriz;

Fase II: Abcessos dolorosos recorrentes com formação de cordões e cicatrizes, únicos ou múltiplos, mas não extensos;

Fase III: Infiltrações difusas, em forma de placa, inflamatórias, dolorosas, ou múltiplos fios e abcessos interligados. Existe o risco de contraturas articulares em resultado da restrição de movimentos relacionada com a dor.

O Nível I HS é o mais comum (65%), seguido do Nível II (31%) e do Nível III (4%) [17]. A pontuação de Sartorius regista o número de nódulos inflamatórios, abcessos, fístulas e áreas afectadas e atribui pontos. Outro sistema de classificação é o International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4). Todas as lesões inflamadas são avaliadas e somadas, sendo que um nódulo inflamado é contado uma vez, um abcesso duas vezes e uma fístula drenante quatro vezes. O total resulta numa categorização em três graus de gravidade (ligeiro, moderado, grave) [50].

Factores de risco e comorbilidades associados à HS

A gravidade e a evolução da HS estão correlacionadas com o índice de massa corporal (IMC) e, de acordo com vários estudos, um número acima da média de doentes com HS são fumadores (70-90%). Revuz et al. encontraram um odds ratio ( OR) de 4,42 para os doentes obesos (IMC >30) e 12,55 para o tabagismo, em comparação com os controlos saudáveis [2]. Outro estudo de Miller et al. encontrou um OR de 6,38 para a obesidade [20]. O risco de os doentes com SH desenvolverem diabetes mellitus tipo 2 (OR=5,74) ou síndrome metabólica (OR=3,89) está significativamente aumentado [20]. Globalmente, a prevalência de factores de risco cardiovascular é significativamente aumentada nas pessoas com SH em comparação com indivíduos saudáveis .

No que diz respeito à progressão da HS, os cinco factores seguintes foram associados a um risco acrescido de progressão do estádio I de Hurley para II ou III num estudo retrospetivo de 846 pessoas: sexo masculino, duração da doença, IMC, anos-maço de tabagismo e localização da lesão [22]. Outros factores desencadeantes da SH incluem a irritação mecânica e certas condições comórbidas (por exemplo, síndrome do ovário policístico e depressão) [23–26]. Alguns estudos relatam um aumento das taxas de comorbidade de HS e outras doenças inflamatórias. Para além da síndrome do ovário policístico, isto também se aplica à doença inflamatória intestinal e ao pioderma gangraenosum .

Etiopatogénese multifatorial e desregulação do sistema imunitário

A predisposição genética, os factores relacionados com o estilo de vida (especialmente o tabagismo e a obesidade), os componentes hormonais e os processos imunológicos disfuncionais estão envolvidos tanto no desenvolvimento como na manutenção da doença [51,65]. Mais recentemente, foi postulada a hipótese de que a interação de factores endógenos e exógenos provoca a ativação do sistema imunitário inato [49]. Isto resulta em inflamação perifolicular, bem como hiperqueratose e hiperplasia do epitélio folicular, particularmente na área do infundíbulo, o que leva ao encerramento folicular [52]. A dilatação e a rutura do folículo piloso induzem uma resposta imune inflamatória intensa associada ao recrutamento de neutrófilos, macrófagos, células B, células Th1 e Th17 para o interior da pele, originando nódulos inflamatórios ou a formação de abcessos [51].

As vias de sinalização pró-inflamatórias contribuem significativamente para o desenvolvimento da HS. Na pele lesionada dos doentes com HS, o aumento da produção de um grande número de citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina (IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17, IL-23, IL-32, IL-36 e TNF-α), foi demonstrado como uma indicação de desregulação imunológica [51,53–56]. Certas vias parecem ser de particular importância para a patogénese da HS [53]. Vários estudos demonstraram que a secreção de IL-23 e IL-12 conduz a uma resposta imunitária dominante Th17 e a uma hiperplasia queratinocítica [56,58]. A IL-23 induz células T helper produtoras de IL-17, que se infiltram na derme nas lesões de HS [59]. Sabe-se que a família IL-17 está envolvida na patogénese de várias doenças auto-imunes. A IL-17 desempenha também um papel essencial na defesa do hospedeiro contra bactérias e fungos extracelulares, tendo sido demonstrado que aumenta a expressão de péptidos/alarminas antimicrobianos cutâneos [58]. Por conseguinte, o bloqueio da IL-17 também parece ser uma abordagem terapêutica válida para a HS [58].

À medida que a hidradenite supurativa progride, encontram-se no tecido níveis aumentados de TNF, IL-1β, IL-17, caspase-1 e IL-10, levando ao recrutamento de neutrófilos, mastócitos e monócitos, que se diferenciam em macrófagos e células dendríticas [59–61,65]. Descobertas recentes também indicam que um mecanismo auto-inflamatório está envolvido na HS: a pele da HS, por exemplo, apresenta um aumento da formação de redes extracelulares de neutrófilos (NET) [65]. As respostas imunitárias aos neutrófilos e aos antigénios relacionados com as NET têm sido associadas a um aumento da desregulação imunitária e da inflamação [62].

A cicatrização do tecido previamente inflamado pode levar a restrições de movimento a longo prazo [58–60]. O desenvolvimento de cicatrizes e tractos sinusais está associado ao fator de crescimento transformador (TGF)-β e à molécula de adesão ICAM-1 [58]. A superinfeção bacteriana de lesões estabelecidas pode contribuir para a manutenção da inflamação crónica [61]. As principais espécies bacterianas isoladas nas lesões de EH incluem cocos Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus e espécies de Streptococcus, estafilococos coagulase-negativos, Proteus mirabilis e bactérias anaeróbias mistas [61]. Staphylococcus epidermidis e Corynebacterium spp. bem como bactérias atípicas como Proteus mirabilis, Escherichia coli, Enterobacter aerogens e Enterococcus faecalis foram detectados em amostras microbiológicas de gânglios linfáticos drenados em doentes com HS após excisão cirúrgica [64].

Tratamento multimodal – anti-IL-17A-Ak como uma nova estratégia terapêutica

As recomendações de tratamento suíças publicadas em 2017 referem-se a várias modalidades de doença ou pontos de partida para o tratamento, pelo que as opções de tratamento recomendadas são adaptadas à gravidade da EH (Quadro 2) [34,35]. Em termos de opções de tratamento medicamentoso, a autorização concedida este ano pela Swissmedic ao inibidor da IL-17-A secukinumab representa um importante alargamento do espetro de tratamento.

Farmacoterapia: O algoritmo de tratamento recomendado baseia-se, em primeiro lugar, na escala de gravidade de Hurley (I-III) e, em segundo lugar, nas características específicas da doença.

• Preparações tópicas: Recomenda-se a utilização de desinfectantes tópicos (por exemplo, triclosan, bituminosulfonato de amónio) ou de antibióticos tópicos (por exemplo, solução de clindamicina) para evitar a sobreinfecção bacteriana e reduzir a inflamação e a maceração [30,34,35]. Os nódulos inflamados podem ser tratados com esteróides intralesionais [34,35].
• Antibióticos sistémicos: Se os agentes tópicos não forem suficientes, são normalmente administrados antibióticos sistémicos. Sugere-se a utilização de doxiciclina (50-200 mg por dia, durante 3-6 meses) ou rifampicina em combinação com clindamicina (300 mg duas vezes por dia, durante um máximo de três meses), podendo ser adicionado gluconato de zinco (3× 30 mg, por dia) como uma combinação [31,34,35].
• Terapêutica sistémica convencional e produtos biológicos: O secukinumab ou o adalimumab podem ser prescritos na dose recomendada para a EH ativa moderada a grave que tenha respondido inadequadamente à terapêutica antibiótica sistémica [72]. Em alternativa, pode ser utilizada acitretina sistémica (0,2-0,5 mg/kg por dia), dapsona (50-150 mg por dia), metformina, ciclosporina A ou esteróides sistémicos [34,35]. A eficácia é normalmente avaliada em ensaios clínicos utilizando o Hidradenitis Suppurativa Clinical Response Score (HiSCR) [48]. A HiSCR é definida como uma redução ≥50% das lesões inflamatórias (soma dos abcessos e dos nódulos inflamatórios) e nenhum aumento do número de abcessos e de fístulas secretoras em comparação com a situação inicial [48].
• Analgésicos: A dor pode ter origem nos nódulos inflamados e nos abcessos, mas as cicatrizes, os quelóides, as ulcerações abertas, o linfedema, as fissuras anais ou a artrite também podem causar dor. Para além das preparações tópicas (por exemplo, lidocaína e agentes anti-inflamatórios), são mencionados na literatura especializada [70,71] agentes anti-inflamatórios não esteróides sistémicos, anticonvulsivantes atípicos (por exemplo, gabapentina ou pregabalina) e inibidores da recaptação da serotonina/norepinefrina. A duloxetina demonstrou ser eficaz no tratamento da depressão comórbida [71].

Medidas cirúrgicas e excisão a laser: A excisão local de lesões individuais só é recomendada em casos localizados e bem circunscritos de Hurley I e II [1]. Em todos os outros casos, deve ser considerada uma_excisão ampla da pele com bisturi ou_{laser de CO2}, incluindo partes do tecido adiposo de toda a área afetada [1]. O plano de tratamento cirúrgico exato – tal como a terapia convencional – deve ser esclarecido individualmente e em consulta com o doente. A fisioterapia é indicada até à cicatrização completa da ferida.

Factores relacionados com o estilo de vida: A fim de promover a qualidade de vida dos doentes com HS, as ligações entre os factores relacionados com o estilo de vida e a HS devem ser realçadas no âmbito da educação dos doentes. Pensa-se que a nicotina induz a hiperplasia epidérmica e a congestão folicular [67]. Além disso, os doentes com HS já têm um risco cardiovascular elevado, que é exacerbado pelo tabagismo [68]. Para além do tabagismo, a obesidade também está associada à gravidade da doença. Existe um consenso geral de que a cessação do tabagismo e a redução do peso são medidas importantes para contrariar uma exacerbação da doença [2,66]. As directrizes internacionais indicam explicitamente que a redução de peso pode ter um efeito positivo na gravidade da doença em pessoas com excesso de peso e que os doentes devem ser aconselhados para esse efeito [68]. Além disso, recomenda-se a utilização de vestuário largo para evitar o stress mecânico [68].

Apoio psicossocial: a HS tem um impacto negativo na qualidade de vida e pode levar a perturbações depressivas e à desintegração social. Existem provas empíricas de que os doentes com HS experimentam um elevado nível de angústia e é aconselhável incluir não só os sintomas físicos, mas também as dimensões psicológicas da doença na gestão da doença [68,69]. Num estudo publicado em 2019, que incluiu 110 doentes com SS (idade média 38±12 anos; 61 mulheres, 49 homens), foram encontradas correlações significativas entre o Skindex-29 e a pontuação Sartorius (sintomas: p=0,024; emoções: p=0,019; estado funcional: p=0,002) [69]. Além disso, a EVA para a dor correlacionou-se significativamente com o DLQI (p=0,000) e o IMC foi associado à pontuação Sartorius (p=0,038) [69].

Mensagens para levar para casa

• A hidradenite supurativa (HS) é uma doença inflamatória crónica da pele com nódulos, abcessos e fístulas recorrentes e formação de cicatrizes nas regiões do corpo com glândulas apócrinas (axila, virilha, região perianal e perineal). A história familiar é positiva em cerca de 40% dos casos. As mulheres são afectadas com mais frequência do que os homens.
• Os factores de risco e as comorbilidades mais importantes incluem o tabagismo, a obesidade e a síndrome metabólica. No entanto, as espondiloartropatias e as doenças inflamatórias crónicas do intestino (DII) também estão representadas com uma frequência acima da média nesta população de doentes.
• A patogénese ainda não está totalmente esclarecida; presume-se que existam interacções multifactoriais. Entre outras coisas, foi detectada uma forte expressão de citocinas pró-inflamatórias em lesões cutâneas de doentes com HS. Este é um ponto de partida para novas opções de terapia sistémica, como os produtos biológicos.
• É geralmente defendida uma abordagem de tratamento multimodal. Para além de factores relacionados com o estilo de vida e preparações tópicas, são utilizadas terapias sistémicas, intervenções cirúrgicas e outros métodos, dependendo da gravidade. Para além do adalimumab, o secukinumab também está disponível como medicamento biológico na Suíça desde 2023. O controlo da dor e a inclusão de aspectos psicossociais são medidas de acompanhamento importantes.

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Imagem da capa: Dr. Thomas Brinkmeyer, wikimedia. Hurley fase II

PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2023; 33(5): 6-11