Em doentes com asma, as infecções com o vírus sincicial respiratório (VSR) podem levar a um agravamento da doença, infectando a camada epitelial das vias respiratórias e desencadeando uma resposta imunitária subsequente. A razão para este facto é a resposta alterada do epitélio das vias respiratórias ao RSV. No entanto, os mecanismos moleculares responsáveis pelas diferenças no epitélio brônquico dos asmáticos em resposta à infeção viral ainda precisam de ser investigados.
A maioria das exacerbações da asma é desencadeada por alergénios ou infecções virais das vias respiratórias, e estudos demonstraram que o vírus da RS é uma importante causa viral de exacerbações em adultos. O epitélio das vias respiratórias serve como defesa primária contra os agentes patogénicos e é, por isso, um alvo central da infeção por VSR. Nos doentes com asma, o epitélio das vias respiratórias é mais suscetível a lesões e tem uma função de barreira reduzida devido a uma expressão reduzida de E-caderina e de proteínas de junção apertada e a um aumento da proporção de células basais.
Além disso, estudos anteriores indicaram que os receptores envolvidos no reconhecimento de vírus estão alterados em pessoas com asma. Em particular, foi observada uma expressão reduzida de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) em doentes com asma ligeira e grave, contribuindo para uma maior suscetibilidade a infecções virais em pessoas com esta doença.
O RSV liga-se às células epiteliais do trato respiratório através da associação da glicoproteína de ligação viral com glicosaminoglicanos que estão ligados a proteínas transmembranares na superfície celular. A entrada do vírus é então facilitada pela glicoproteína de fusão viral. Embora se pense que o principal fator de ligação à célula hospedeira, que interage com a proteína de fusão viral, seja o recetor de quimiocinas CX3C (CX3CR1), foi levantada a hipótese de várias outras proteínas facilitarem a entrada do RSV na célula, como a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1), o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a nucleolina. A libertação subsequente do ARN viral no citoplasma ativa dois PRRs importantes: os receptores do tipo Toll e os membros da família dos receptores do tipo I do gene induzível pelo ácido retinóico. Isto desencadeia uma resposta imune inata precoce que ativa o interferão de tipo I e de tipo II e a via de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB): Em culturas na interface ar-líquido (ALI) obtidas a partir de células epiteliais brônquicas primárias (pBECs) de doentes com asma, foi observada uma resposta inflamatória exuberante de citocinas após a infeção por RSV. No entanto, há divergências em estudos anteriores sobre as mudanças reais que ocorrem nas vias aéreas asmáticas durante a resposta viral a uma infeção respiratória.
As células caliciformes desempenham um papel central
Uma vez que a resposta à infeção por RSV difere entre o epitélio brônquico saudável e o asmático, um grupo de investigação liderado pelo Dr. Martijn Nawijn, Departamento de Patologia e Biologia Médica, Centro Médico Universitário de Groningen, Instituto de Investigação de Groningen para a Asma e a DPOC, Países Baixos, investigou a resposta transcricional à infeção por RSV de células epiteliais brônquicas primárias (pBECs) de doentes com asma (n=8) e dadores saudáveis (n=8) [1]. As pBECs derivadas de escovas brônquicas foram diferenciadas em condições de interface ar-líquido e infectadas com RSV. Após três dias, as células foram processadas para sequenciamento de RNA de célula única.
Os dadores saudáveis tinham uma função pulmonar normal, sem hiperreactividade brônquica à metacolina e sem alergias relevantes. <Os doentes com asma tinham um diagnóstico confirmado de asma com pelo menos 12% e 200 ml de reversibilidade do FEV1 ou uma queda do FEV1 de pelo menos 20% a 8 mg/ml de metacolina (hiper-responsividade). Os doentes encontravam-se nos estádios de tratamento 1-4 da GINA e não estavam a tomar corticosteróides orais, macrólidos ou produtos biológicos à entrada no estudo. Além disso, foi pedido aos doentes que deixassem de tomar corticosteróides inalados pelo menos seis semanas antes dos exames de seguimento e da broncoscopia. Durante este período, os sujeitos do estudo tomaram apenas beta-agonistas de ação curta.
Os indivíduos saudáveis de controlo não estavam a tomar medicamentos imunomoduladores, tais como corticosteróides orais. Tanto os doentes com asma como os controlos saudáveis foram especificamente recrutados para este ensaio clínico e, como parte do protocolo, todos os participantes foram submetidos a uma broncoscopia pelo menos seis semanas após a interrupção dos corticosteróides inalados.
A sinalização da APP e da THBS foi afetada após a infeção por RSV
Foram encontradas semelhanças na resposta transcricional ao RSV entre pBECs de doentes com asma e pBECs de dadores saudáveis, com a resposta antiviral a sobrepor-se em todos os tipos de células, escrevem os autores. No entanto, após a infeção por RSV, a expressão dos genes envolvidos no desencadeamento da resposta IFN foi menor nas células caliciformes dos doentes com asma do que nas dos controlos saudáveis.
A sinalização da APP (proteína precursora amiloide) e da THBS (trombospondina), que foi observada durante a infeção por RSV em culturas de controlo, foi prejudicada após a infeção por RSV nos cinocílios em culturas de doentes com asma. Globalmente, o seu estudo sugere que as alterações na resposta ao RSV nas células epiteliais das vias respiratórias em cultura na asma são observadas principalmente nas células mais diferenciadas, sugerindo que estas células seriam alvos preferenciais para o desenvolvimento de potenciais medicamentos.
Além disso, os valores da resistência eléctrica transepitelial (TEER) aumentaram ao longo do tempo em culturas de LPA saudáveis e derivadas de asma, sugerindo a formação de uma barreira epitelial. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa entre os dois grupos, e a expressão de vários genes envolvidos na barreira epitelial também foi semelhante na asma e na LPA saudável. Além disso, não foi observado um aumento na expressão do mRNA que codifica os receptores virais na asma.
Semelhanças com a reação à infeção por SARS-CoV-2
De acordo com os médicos holandeses, a forte resposta antiviral que se segue à infeção por RSV tem semelhanças com a resposta à infeção por SARS-CoV-2, com as células caliciformes a apresentarem uma forte assinatura inflamatória em ambos os casos. O ICAM1 e o TNFAIP3, que se sabe estarem envolvidos na resposta antiviral, foram previamente identificados como alguns dos melhores alvos para a COVID-19. No seu estudo, o ICAM1 e o TNFAIP3 mostraram uma expressão mais baixa nas células caliciformes na asma em resposta ao RSV. A importância das células caliciformes nas infecções virais respiratórias já foi demonstrada no caso do rinovírus, de vários vírus da gripe e do hantavírus. Recentemente, verificou-se também que as células caliciformes desempenham um papel crucial na infeção pulmonar por SARS-CoV-2, tendo sido observado um aumento da replicação viral no epitélio das vias respiratórias na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), provavelmente devido à hiperplasia das células caliciformes associada à DPOC.
Estes resultados sugerem que as células caliciformes desempenham um papel crucial na exacerbação da asma induzida pelo RSV. Isto sublinha a necessidade de estudar as células caliciformes em mais pormenor, especialmente no contexto das doenças das vias respiratórias que estão frequentemente associadas à metaplasia e hiperplasia das células caliciformes e em que a resposta antiviral é prejudicada, resumem o Dr. Nawijn e os seus colegas.
Mensagens para levar para casa
- Existe uma grande sobreposição na resposta antiviral ao RSV entre doentes saudáveis e doentes com asma.
- Permite identificar genes específicos e tipos de células que apresentam um comportamento diferente em resposta ao RSV na asma em comparação com indivíduos saudáveis.
- Há provas de que as células caliciformes e os cinocílios são as células epiteliais brônquicas (BEC) mais importantes que devem ser mais investigadas no contexto do desenvolvimento de medicamentos contra as exacerbações da asma induzidas pelo RSV.
Literatura:
- Gay ACA, Banchero M, Carpaij O, et al: A resposta das células epiteliais das vias aéreas ao RSV é maioritariamente prejudicada nas células caliciformes e multiciliadas na asma. Thorax BMJ 2024; doi: 10.1136/thorax-2023-220230.
InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2024; 6(3): 26-27
Imagem da capa: wikimedia
