Alterações iniciais e indicadores posteriores

Sendo a doença pulmonar crónica mais comum em bebés, a displasia broncopulmonar (DPB) está associada a consequências a longo prazo que se estendem até à idade adulta. Apesar de melhorias significativas nos cuidados perinatais, a incidência de DPB entre os bebés mais imaturos permaneceu inalterada ou até aumentou. A diferente incidência de DPB nos vários centros perinatais reflecte tanto as diferenças na população de doentes como nos métodos de tratamento.

Sendo a doença pulmonar crónica mais comum nos lactentes, a displasia broncopulmonar (DPB) está associada a consequências a longo prazo que se estendem até à idade adulta [1,2]. Apesar de melhorias significativas nos cuidados perinatais, tais como o tratamento pré-natal com esteróides para atingir um “surto” de maturação dos pulmões, a terapia surfactante e o desenvolvimento de estratégias de ventilação adaptadas, a incidência de DPB nos bebés mais imaturos manteve-se inalterada ou até aumentou [3]. Isto deve-se provavelmente a uma redução significativa das taxas de mortalidade juntamente com um aumento do número total de bebés tratados nascidos significativamente prematuros. A diferente incidência de DPB nos vários centros perinatais reflecte tanto as diferenças na população de doentes como nos métodos de tratamento [4–7]. As publicações relatam uma incidência de BPD de até 68% em bebés de muito baixo peso à nascença (401-1500 g) com idade gestacional inferior a 29 semanas de gestação, ou até 77% em bebés nascidos com menos de 32 semanas de gestação ou com um peso à nascença inferior a 1 kg [5,8,9]. Estes números provêm principalmente de países com um produto interno bruto elevado. Com aproximadamente 15 milhões de crianças nascidas prematuras todos os anos em todo o mundo, os números acima demonstram o significativo desafio clínico e socioeconómico [10].

A doença pulmonar neonatal crónica é classificada em três níveis de gravidade, tal como definido por Jobe e Bancalari: suave (suplementação com oxigénio durante pelo menos 28 dias pós-natal), moderada (suplementação com oxigénio <30% às 36 semanas de pós-menstrualidade) e grave (suplementação com oxigénio 30% e/ou suporte ventilatório às 36 semanas de pós-menstrualidade) [1].

Grandes estudos clínicos identificaram numerosos factores de risco para o desenvolvimento da DPB, incluindo infecções congénitas e nosocomiais, ventilação mecânica e toxicidade do oxigénio [11–16]. O impacto destes desafios pré e pós-natais é ainda determinado pela presença de deficiência calórica ou deficiência de vitaminas e oligoelementos, bem como pela secreção insuficiente de hormonas supra-renais e da tiróide, que aumentam ainda mais o risco de desenvolvimento de morbilidade pulmonar [17–19]. A vulnerabilidade do pulmão em desenvolvimento ao desenvolvimento de danos crónicos é também aumentada de 3 a 4 vezes pela presença de retardamento do crescimento intra-uterino [20–24], pelo que o desenvolvimento alveolar e vascular é decisivamente prejudicado pela transmissão de sinal alterado subjacente [25]. A exposição ao fumo de cigarros pré-natal – amplamente subestimada clinicamente devido à falta de história e de marcadores clínicos – também tem demonstrado contribuir significativamente para o desenvolvimento da doença, possivelmente para além de um impacto no crescimento somático [26,27].

O papel das terapias estabelecidas deve também ser constantemente revisto no que diz respeito a uma possível contribuição para o desenvolvimento de complicações crónicas. Os efeitos do tratamento com esteróides e antibióticos maternos são discutidos a seguir, neste contexto.

** Adaptado de: Pontuação baseada na ressonância magnética do pulmão doente no bebé prematuro com DPB. Kai Förster, Hannah Busen, Sophia Stöcklein, Olaf Dietrich, Harald Ehrhardt, Mark O. Wielpütz, Andreas W. Flemmer, Benjamin Schubert, Marcus A. Mall, Birgit Ertl-Wagner, Anne Hilgendorff. Este manuscrito está a ser submetido em Tórax.

A discussão sobre a importância de vários factores de risco deve, em última análise, ser conduzida no contexto do nosso conhecimento actual, em constante evolução, sobre a importância dos polimorfismos genéticos, e os estudos relatam que até 53% da variação na BPD pode ser devida a este [28]. As anomalias genéticas identificadas incluem mutações em genes relacionados com a síntese de surfactantes, resposta imunitária inata [29,30] e dismutase superóxida [31]. O maior risco de desenvolver DPB e hipertensão arterial pulmonar (HAP) em bebés pré-termo do sexo masculino [32] tem sido associado a diferenças na regulação hormonal [33]. Em contraste, mais abaixo, as mulheres com uma história de BPD são mais afectadas a longo prazo [34].

As dificuldades em identificar factores de risco genético clinicamente relevantes surgem tanto na diferenciação entre variáveis que influenciam o risco de nascimento prematuro per se [35] como na consideração de complicações agudas [36] e crónicas em relação umas às outras. O facto de grandes estudos de associações genéticas [37] ainda não terem sido capazes de acompanhar os sucessos noutras áreas da doença, tais como fibrose cística [38] ou HAP [39,40] em termos de resultados de definição de tendências com relevância clínica pode, contudo, para além das razões mencionadas, ser também uma indicação da heterogeneidade do diagnóstico da DPB. No futuro, a identificação de (sub)entidades subjacentes à doença pode permitir a atribuição mais clara de certos factores de risco e polimorfismos genéticos. Do mesmo modo, o conhecimento de sítios-chave na transdução de sinal que controlam a interacção de diferentes populações de células pulmonares permitirá a classificação dos genes candidatos. As secções seguintes abordam vários aspectos desta questão.

Da causa à consequência: inflamação e resposta ao stress oxidativo

As influências exógenas descritas actuando pré e pós-natais sobre um pulmão estrutural e funcionalmente imaturo levam a uma resposta inflamatória persistente, remodelação da matriz extracelular (ECM) e alterações fibróticas difusas, incluindo hipertrofia muscular lisa nas pequenas artérias pulmonares e vias respiratórias [41]. As alterações histopatológicas características com o quadro de perturbação da alveolarização e vasculogénese [1] resultam na hipoventilação alveolar, que se expressa no quadro clínico de hipercapnia e hipoxemia e na descoordenação ventilação-perfusão [42].

Os processos inflamatórios agudos e crónicos que caracterizam a BPD são causados tanto por mecanismos pré como pós-natais. As infecções e a correspondente capacidade de gerar uma resposta imunitária competente desempenham um papel importante no desenvolvimento da BPD [13,43–45]. Os processos inflamatórios pré-natais, que são resumidos por exemplo pelo termo “síndrome de resposta inflamatória fetal (FIRS)” ou ocorrem no contexto de eventos infecciosos manifestos como a corioamnionite pré ou pós-natal no contexto de infecções congénitas e nosocomiais, levam a um influxo de granulócitos neutrófilos para o pulmão imaturo. Como resultado, há a presença de um número crescente de monócitos e macrófagos como parte da chamada “segunda onda” da resposta imunológica [24,46,47]. O papel da imunidade inata é aqui de particular importância, uma vez que a imunidade adaptativa também pode ser expressa de forma variável em função da idade gestacional [48]. Estudos com animais sugerem que a remodelação da matriz extracelular e a disfunção epitelial alveolar precoce não são apenas uma consequência da resposta inflamatória, mas também promovem-na [49,50] e assim causam alterações duradouras na função imunitária pulmonar. Prenatally, a utilização generalizada de tratamentos antibióticos maternos leva a uma mudança duradoura na flora bacteriana da criança [51] e à função imunológica da prole no modelo do rato [52].

Postnatalmente, a indução de lesões por baro- e volutrauma durante a ventilação mecânica e as consequências de hiperóxia moderada ou grave são factores de risco importantes para o início e manutenção dos processos inflamatórios acima salientados a nível local e mesmo sistémico [53–56]. A libertação de citocinas como o factor de crescimento transformador (TGF)-β, o factor de necrose tumoral (TNF)-alfa e interleucinas, por exemplo IL-1beta, contribui significativamente para o desequilíbrio da transdução de sinal de vários (outros) factores de crescimento e leva à activação de factores de transcrição que promovem a apoptose em diferentes células [57–59]. A discussão sobre o papel das células inflamatórias recrutadas e residentes [60–64] proporcionará importantes insights sobre as relações mecanicistas e para a identificação de opções terapêuticas. Neste contexto, contudo, a suspeita de influência das células inflamatórias no desenvolvimento pulmonar irá também gerar novas abordagens de investigação [65].

Os processos inflamatórios agudos e crónicos devem ser considerados no contexto da capacidade celular de responder a desafios pós-natais persistentes ou recorrentes. Aqui, a relativa falta de antioxidantes e inibidores das enzimas proteolíticas torna o pulmão imaturo particularmente vulnerável aos efeitos dos metabolitos tóxicos do oxigénio e das proteases libertadas da matriz extracelular e dos granulócitos e macrófagos neutrófilos residentes ou recrutados [66-69]. Vários estudos demonstraram provas de um aumento do stress oxidativo no bebé prematuro. Assim, as concentrações de malondialdeído urinário são elevadas na primeira semana de vida devido à peroxidação das membranas lipídicas na sequência de danos mediados oxidativamente e demonstraram estar correlacionadas com o risco de doenças radicais do oxigénio, incluindo a BPD [70]. As concentrações diminuídas de antioxidantes pulmonares foram medidas na lavagem de bebés prematuros [71], e outros estudos indicam que os pacientes adolescentes com DPB são caracterizados por sinais de aumento do stress oxidativo nas vias respiratórias, um sinal de alterações a longo prazo no sistema respiratório após o nascimento prematuro [72]. As terapias estabelecidas também precisam de ser revistas criticamente no que diz respeito ao seu papel no desenvolvimento pulmonar à luz de novas provas, como, por exemplo, a administração pré-natal de betametasona, apesar da sua utilização pré-natal mais generalizada para promover a maturação pulmonar e prevenir o desconforto respiratório, reduzindo simultaneamente as taxas de DPB [73,74] demonstraram aumentar os indicadores de peroxidação da membrana lipídica [70].

Estas alterações a longo prazo na resposta ao stress oxidativo e outros processos reflectem-se em respostas alteradas às infecções virais mais tarde na vida [75]. A resposta do pulmão em desenvolvimento aos danos iniciais, também no que diz respeito às consequências a longo prazo, é específica e diferente da resposta do organismo adulto. Enquanto a exposição crónica ao oxigénio (60% durante 14 dias) nos pulmões de rato neonatais aumenta a contracção dos vasos pulmonares e do músculo liso das vias respiratórias e reduz o relaxamento do óxido nítrico, o fenómeno oposto ocorre em animais adultos [76]. Os efeitos a longo prazo após a exposição à hiperoxia na primeira semana de vida (100% durante 4 dias) incluem principalmente complicações cardiovasculares, nas quais se desenvolveu uma tensão ventricular direita na HAP e um aumento consecutivo da mortalidade como consequência de doença vascular pulmonar em modelos animais [77]. A transdução de sinal alterada pela proteína morfogénica óssea (BMP) oferece uma explicação patomecânica. Outros mecanismos que explicam o aumento da susceptibilidade a danos agudos e a longo prazo no pulmão recém-nascido são demonstrados por outro estudo sobre efeitos induzidos pela hiperoxia. No rato neonatal – ao contrário do animal adulto – as células progenitoras da medula óssea, circulantes e endoteliais do pulmão são significativamente reduzidas aqui [78], o que pode levar a um esgotamento precoce das capacidades de reparação e regeneração. A influência em outros processos centrais, tais como a regulação do ciclo celular com uma upregulação de P21 após hiperoxia e uma actividade reduzida deacetylase histonal [79], bem como os efeitos na metilação do ADN [80] também apontam para o desenvolvimento precoce de efeitos cumulativos relevantes a longo prazo no contexto de mecanismos compensatórios reduzidos no pulmão imaturo.

Características histopatológicas – gerador de relógio e função “memória

A interacção do compartimento epitelial, mesenquimal e endotelial das células na sua interacção para o desenvolvimento da área de troca de gás é essencialmente orquestrada pela regulação de vários factores de crescimento. Estes incluem Notch e Wingless Int-1 (Wnt), fibroblasto e factor de crescimento derivado de plaquetas (FGF e PDGF), BMP e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) [81–87]. A interferência precoce com estes factores de transcrição perturba a morfogénese pulmonar normal [88], resultando na falta de diferenciação das estruturas alveolares [89]. Do mesmo modo, a regulação de factores centrais de transcrição como o factor nuclear kappa B (NF-kB) desempenha um papel e contribui para o mal desenvolvimento da superfície de troca de gás [88,90,91]. A associação característica da alveolarização deficiente com a presença de capilares dismórficos é impulsionada pela expressão alterada dos factores de crescimento angiogénicos, que incluem a expressão pulmonar reduzida do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e dos receptores VEGF. [92–94] bem como óxido nítrico sintase endotelial reduzido (eNOS) e guanilato ciclase solúvel (sGC) em vasos sanguíneos pulmonares e vias respiratórias incluem [95,96]. As alterações são semelhantes às do organismo em envelhecimento e contribuem – também devido à reduzida plasticidade dos capilares e dos pequenos vasos – para o risco de HAP e para o desenvolvimento prejudicado do sistema linfático nos pulmões à medida que a doença progride [97–100].

A transdução perturbada do sinal, juntamente com os efeitos directos, por exemplo, do estímulo de estiramento devido à ventilação mecânica e à toxicidade do oxigénio, contribuem para alterações graves no cadafalso pulmonar [101,102]. O aumento da remodelação da matriz extracelular é indicado, por exemplo, pelo aumento da excreção urinária de desmosina, precedido pelo aumento da actividade de elastase [103–105] e é semelhante aos achados em doentes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) [106]. No entanto, o desenvolvimento fisiológico dos pulmões também depende da presença de elastases pulmonares e metaloproteinases, uma vez que a deficiência de metaloproteinase de matriz completa promove a remodelação pulmonar do tipo BPD [107].

Como resultado da remodelação, a BPD é caracterizada por uma disposição patológica de elastina e mudanças qualitativas e quantitativas no quadro do colagénio. [108–110] Caracteriza a função estruturante da matriz como um andaime para a formação de novos alvéolos e capilares e define o destino das células que povoam o órgão em desenvolvimento [111,112] (Fig. 2). A reorganização irreversível da matriz extracelular conduzirá assim a mudanças a longo prazo que se manifestarão a vários níveis.

As alterações histopatológicas e o desenvolvimento e aspecto clinicamente heterogéneo da BPD sugerem a existência de (sub)entidades da doença ou pelo menos uma influência individualmente diferente de várias mudanças estruturais na aparência clínica e no curso a longo prazo. Neste contexto, a presença de processos primários enfisematosos ou intersticiais de remodelação, alterações vasculares e/ou patologias do tracto respiratório são presumivelmente “variáveis” indicativas da DPB, que em estudos iniciais também podem ser retratadas imagens-morfológicas em bebés prematuros através de estratégias de imagem clinicamente viáveis [113–117]. Ao replicar estudos bem sucedidos de outras áreas da doença, a utilização de outras estratégias de imagem [118–121] poderia melhorar ainda mais a estratificação dos doentes no futuro.

Função pulmonar na BPD – Alterações precoces e consequências a longo prazo

Apesar dos esforços sustentados nos cuidados perinatais para evitar complicações a longo prazo [122,123], a manifestação de sintomas respiratórios na idade adulta é comum e muitas vezes mal interpretada como asma ou DPOC, especialmente se os primeiros eventos da vida não forem conhecidos ou indagados sobre [124,125].

Clinicamente, a disfunção pulmonar caracteriza-se pela diminuição da complacência pulmonar, taquipneia e aumento da ventilação por minuto, reflectida pelo aumento do trabalho de respiração com e sem dependência de oxigénio. Este quadro clínico pode ser acompanhado por um aumento da pressão microvascular nos pulmões, o que contribui para o desenvolvimento de edema pulmonar intersticial. O aumento da resistência vascular pulmonar, tipicamente associado à redução da resposta à inalação de óxido nítrico e outros vasodilatadores, pode progredir para HAP reversível ou persistente e insuficiência cardíaca direita [99,100]. O conhecimento de alterações precoces na função pulmonar é crucial, uma vez que é mais provável que doenças pulmonares mais graves após o nascimento evoluam para uma DPB moderada/severa na data esperada do parto [126] e a função pulmonar é um bom preditor da morbilidade e mortalidade subsequentes [127]. BPD é caracterizada na função pulmonar pelo aumento da resistência das vias respiratórias e vias respiratórias hiper-reactivas [128]que se manifesta clinicamente – em conjunto ou independentemente de infecções pulmonares – por broncoconstrição episódica e cianose (Fig. 3). A proporção de patologia vascular-mediada que desempenha aqui um papel para além do efeito Euler-Liljestrand permanece muitas vezes pouco clara porque faltam indicadores sensíveis. Os bebés afectados podem permanecer dependentes de oxigénio durante meses ou anos, sendo que apenas uma minoria depende efectivamente de oxigénio para além dos dois anos de idade [129,130]. A dependência do oxigénio caracteriza a gravidade particular da doença pulmonar, e estes bebés são readmitidos no hospital duas vezes mais frequentemente do que os bebés não dependentes do oxigénio. No entanto, mesmo após o fim da oxigenoterapia, os pacientes com moderados ou severos em até 70% requerem hospitalizações repetidas, especialmente nos primeiros dois anos de vida [126,131,132]. No entanto, em geral, as infecções das vias respiratórias inferiores causadas pelo vírus sincicial respiratório (RS) continuam a ser a principal causa de readmissão hospitalar em bebés prematuros, independentemente do estado da DPB [133].

Mais tarde, no decurso da doença, a BPD é um factor de risco significativo para a sibilância persistente e para a necessidade de terapia inalatória (odds ratios 2.7 e 2.4, respectivamente), que afecta cerca de 20-30% dos bebés com BPD aos seis e 12 meses de idade [134,135]. Os sintomas respiratórios, especialmente em crianças com histórico de sibilância, permanecem frequentemente [129,136] em idade pré-escolar e escolar, e até 80% dos bebés prematuros apresentam frequentes obstruções sintomáticas das vias respiratórias na primeira infância e adolescência [137–139]. No estudo EPICure [140] foram obtidos dados importantes sobre os resultados a longo prazo após o nascimento prematuro. Os bebés prematuros com imaturidade extrema sofrem de picos significativamente mais baixos de consumo de oxigénio em idade escolar como uma avaliação directa da aptidão cardiorrespiratória, menor volume expiratório forçado a um segundo (VEF1) e transferência de gás deficiente. Aqui, picos de carga significativamente mais baixos e taxas respiratórias mais elevadas combinadas com volumes correntes mais baixos durante os picos de carga e aumento da capacidade residual podem reflectir o efeito da hiperinflação na obstrução das vias aéreas e/ou alterações na função quimiorreceptora pulmonar e indicar a presença de limitações persistentes na função das vias aéreas e uma redução na área de superfície alveolar. As alterações não fisiológicas baseadas no crescimento dos pulmões com VEF1 e VEF1/capacidade vital forçada na BPD foram confirmadas por vários estudos em crianças e jovens adultos [141–144].

O curso da doença até à idade adulta varia. Em alguns pacientes, particularmente aqueles com DPB grave, os sintomas persistem até à idade adulta [145]. Outros cursos indicam uma melhoria temporária (subjectiva) com uma posterior recorrência dos sintomas da doença que são o resultado de (mais) limitação da função pulmonar abaixo de um limiar clínico (ou individual). Esta redução pode ocorrer devido a processos de envelhecimento ou a uma desadequação emergente do rácio massa corporal e/ou gasto de energia. Enquanto um grupo relatou um curso divergente do crescimento pulmonar durante a adolescência de acordo com as medições espirométricas [141], o estudo EPICure não mostrou qualquer recuperação do crescimento pulmonar subótimo de 11-19 anos em adolescentes após o nascimento prematuro extremo, independentemente do estado da DPB, e até demonstrou uma diminuição significativa de todos os parâmetros da função pulmonar em doentes extremamente prematuros de 19 anos [144]. Entretanto, Vollsaeter e colegas relataram cursos paralelos de função pulmonar no início da idade adulta [146].

A melhor compreensão das características e efeitos do envelhecimento pulmonar prematuro após o nascimento prematuro [147,148] e para clarificar a caracterização do impacto das lesões secundárias, por exemplo do fumo, das exacerbações no contexto de infecções virais e de influências ambientais mais amplas no curso da função pulmonar. [149,150] será também crucial para o aconselhamento precoce das famílias no que diz respeito ao curso a longo prazo e o acordo sobre estratégias de controlo.

Outro campo é definido pela ocorrência de comorbidades para as quais a BPD representa um factor de risco por direito próprio [151]. Isto diz respeito às doenças neurológicas e cardiovasculares e inclui a consideração de complicações associadas à terapia. O tratamento com dexametasona, em particular, desempenha aqui um papel especial, com efeitos adversos sobre a função cardíaca, a esperança de vida e o desenvolvimento neurológico [152,153].

Resumo

A resposta do pulmão imaturo aos mecanismos de dano pré e pós-natal, manifestada por uma resposta inflamatória sustentada, uma resposta de stress oxidativo e uma sinalização alterada do factor de crescimento, levando a alterações graves no desenvolvimento alveolar e vascular, incluindo a remodelação da matriz extracelular, está associada a consequências significativas a longo prazo. As anomalias da função pulmonar (e imunidade) na infância e na primeira infância predispõem a redução da função pulmonar em sobreviventes adultos de nascimento pré-termo e alteração do processo de envelhecimento fisiológico através de um “efeito de memória” pulmonar em resposta a lesões precoces. A troca de conhecimentos interactivos entre pediatras, médicos de clínica geral e pneumologistas adultos é necessária para gerar uma melhor compreensão destes resultados a longo prazo, incluindo as características e efeitos do envelhecimento prematuro, e traduzi-los em estratégias de tratamento adaptadas e recomendações de estilo de vida para este grupo de pacientes. A interpretação dos resultados da função pulmonar deve também ter em conta a definição original subjacente à DPB e as normas aplicadas aos cuidados perinatais no contexto da idade em que a DPB foi diagnosticada.

Mensagens Take-Home

A BPD é uma doença respiratória crónica da infância caracterizada por rarefacção alveolar, afecção de pequenas vias respiratórias e alterações vasculares pulmonares. As observações de acompanhamento da função pulmonar podem incluir a diminuição da capacidade de um segundo em crianças e adultos com um historial de BPD.
A associação característica da alveolarização deficiente com a presença de capilares dismórficos é impulsionada pela expressão alterada de factores de crescimento angiogénicos. Algumas alterações são semelhantes às do organismo em envelhecimento e contribuem para o risco de HAP e para o desenvolvimento prejudicado do sistema linfático nos pulmões à medida que este avança.
A BPD, como resultado da remodelação, caracteriza-se por uma disposição patológica da elastina e mudanças qualitativas e quantitativas no andaime de colagénio, que afectam a função estruturante da matriz como um andaime para a formação de novos alvéolos e capilares e definem o destino das células que povoam o órgão em desenvolvimento.
Os primeiros danos no pulmão levam a uma resposta inflamatória persistente, a uma resposta oxidativa ao stress e a uma alteração da transdução do sinal de factores de crescimento importantes.
A troca de conhecimentos interactivos entre pediatras, clínicos gerais e pneumologistas adultos é necessária para se conseguir uma melhor compreensão dos resultados a longo prazo, incluindo as características e os efeitos do envelhecimento prematuro.
O impacto da doença pulmonar crónica precoce no desenvolvimento de comorbilidades precisa de ser considerado ao conceber estratégias de monitorização e tratamento e ao fazer recomendações de estilo de vida para este grupo de doentes.

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