Um antídoto para os inibidores do Factor Xa está a fazer grandes progressos nos ensaios clínicos: Andexanet alfa. Novos resultados foram apresentados no Congresso do Colégio Americano de Cardiologia em San Diego: Segundo estes, o antídoto pode também conseguir uma rápida e quase completa inversão da anticoagulação nos doentes que tomam rivaroxaban.
Milhões de pessoas já estão a ser tratadas com inibidores de Factor Xa e é provável que o mercado de anticoagulantes continue a crescer. Isto também aumenta o interesse dos fabricantes em poder finalmente oferecer antídotos específicos eficazes contra os novos anticoagulantes orais. Estima-se que cerca de 1-4% das pessoas tratadas com inibidores de Factor Xa experimentam hemorragias graves todos os anos, e um 1% adicional requer uma cirurgia de emergência. Para ambas as situações, é urgentemente necessário um antídoto específico para reverter rapidamente a anticoagulação.
Tal solução é prometida pelo novo antídoto Andexanet alfa, que actua como uma espécie de “isco” para os inibidores do Factor Xa no sangue. A molécula recombinante assemelha-se ao factor humano Xa (mas não tem a sua função de coagulação). Desta forma, “atrai” o agente anticoagulante que circula no sangue e liga-se a ele com grande afinidade e competitividade. A anticoagulação é rapidamente invertida, uma vez que os inibidores já não são capazes de acoplar e bloquear o factor humano Xa. No futuro, Andexanet alfa deve poder ser utilizado tanto a curto prazo através da administração de um bolo intravenoso como a longo prazo através da adição de uma infusão prolongada. Isto permite a sua utilização em vários cenários clínicos.
ANNEXA™ programa
O chamado programa ANNEXA™ consiste em vários ensaios da fase III controlados e aleatorizados que utilizam parâmetros aceites pela FDA.
Para a primeira parte do estudo ANEXA-A, no qual o antídoto foi testado contra apixaban em 33 voluntários saudáveis e doseado como um único bolo intravenoso, já se podia apresentar um efeito significativo (inversão do efeito do apixaban dois a cinco minutos após o bolo em cerca de 94%). A tolerância foi muito boa, com apenas três reacções de infusão ligeiras. No início de Abril, o fabricante anunciou que a segunda parte do ensaio, na qual Andexanet foi administrada por bolus e infusão contínua para manter a inversão da anticoagulação, também cumpriu os pontos finais estabelecidos. O efeito persistiu assim durante a infusão contínua de duas horas.
Além disso, existem quatro estudos separados da fase II com voluntários saudáveis, que também demonstraram que o antídoto inverteu imediata e persistentemente o efeito dos anticoagulantes (além do apixaban e do rivaroxaban, o edoxaban também foi testado). A tolerabilidade foi boa, não ocorreram eventos trombóticos no total de 140 participantes.
Efeito antidoto contra rivaroxaban
Os resultados apresentados no Congresso do ACC dizem respeito ao ANEXA-R, um ensaio de fase III que testa o efeito do antídoto para o rivaroxaban. Análogo ao estudo ANEXA-A, o desenho é em duas partes com uma administração a curto e longo prazo. Na primeira parte, foram incluídos 41 voluntários saudáveis com idades compreendidas entre os 50-75 anos. Receberam rivaroxaban 20 mg/d durante quatro dias e depois – quatro horas após a última dose de rivaroxaban, ou seja, no momento da concentração máxima de plasma (Cmax) – ou andexanet como um 800 mg i.v. bolus ou placebo numa proporção de 2:1.
A eficácia foi avaliada utilizando pontos finais biomarcadores. O ponto final primário foi o factor anti-factor Xa nível dois a cinco minutos após o bolo (relativo ao nível de pico antes da administração do bolo). Os parâmetros secundários incluíram concentrações plasmáticas de rivaroxaban não ligadas e níveis de geração de trombina (determinados pelo potencial endógeno da trombina [ETP]).
Reversão significativa da anticoagulação
No total, 27 pacientes receberam andexanet e 14 pessoas receberam placebo. O ponto final primário foi alcançado com elevado significado estatístico e em pouco tempo – além disso, a droga foi bem tolerada. Especificamente, Andexanet reduziu a actividade do rivaroxaban em mais de 90% no ponto de medição mais baixo. Significativamente mais pessoas alcançaram este nadir com o antídoto (n=26) do que com placebo (n=0), p<0,0001. O rivaroxaban não ligado foi também significativamente reduzido em sangue em comparação com o placebo. O ETP, por sua vez, aumentou significativamente com o antídoto, atingindo níveis normais de geração de trombina em 26 dos 27 sujeitos no espaço de 10 minutos após o bolo. Não se registaram efeitos secundários graves ou severos e não houve eventos trombóticos.
Na segunda parte do ANEXOA-R, aproximadamente 40 sujeitos saudáveis receberão um bolo andexanet de 800 mg seguido de uma infusão contínua de 8 mg/min durante 120 minutos ou placebo após a mesma fase inicial com rivaroxaban. Os resultados deverão ser publicados este ano.
Estudo de confirmação em curso
Como parte do registo acelerado previsto para o final de 2015, está também em curso um ensaio de fase IV para avaliar os resultados clínicos de andexanet em doentes com hemorragias graves agudas. Com base na inversão imediata e quase completa da anticoagulação no ANNEXA-A e ANNEXA-R, prevê-se fortemente que o andexanet será o primeiro antídoto universal específico a receber aprovação contra os inibidores do factor Xa. Já lhe foi concedido o estatuto de medicamento órfão no final de Fevereiro de 2015.
Fonte: Colégio Americano de Cardiologia 14-16 de Março de 2015, San Diego
CARDIOVASC 2015; 14(3): 34-35
