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  • ILD em esclerose, RA e miopatias idiopáticas

Antifibróticos e biólogos como alternativas aos esteróides

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  • 7 minute read

A doença pulmonar intersticial (DPI) pode ocorrer como complicação de várias doenças do tecido conjuntivo, e o aumento da mortalidade e morbilidade são as consequências. Pensa-se que a ILD é impulsionada por inflamação imuno-mediada e subsequente dano arquitectónico nos pulmões. Os investigadores britânicos voltaram a sua atenção para as opções de tratamento de pacientes com esclerose sistémica, artrite reumatóide e miopatias inflamatórias.

As opções farmacológicas destinam-se principalmente à imunossupressão, mas a terapia antifibrótica também demonstrou recentemente ser prometedora. Os glicocorticóides também são utilizados, mas só devem ser administrados em doses baixas e durante o menor tempo possível devido aos perfis de efeitos secundários, escrever o Dr Zhe Wu e o Dr Philip Molyneaux, ambos do National Heart and Lung Institute, Imperial College London, e Royal Brompton and Harefield Hospitals, London [1].

Esclerose sistémica

De todas as doenças dos tecidos conjuntivos, a DPI ocorre mais frequentemente na esclerose sistémica (SSc) (70-90%) e é a causa mais comum de morte aqui.  As imagens revelam frequentemente um padrão não específico de pneumonia intersticial (NSIP), com uma proporção significativa de pacientes a desenvolverem hipertensão pulmonar.

Na SSc, a extensão da fibrose determina o prognóstico, e apenas os pacientes com doença moderada a grave necessitam de tratamento. Se a tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) mostrar extensão da doença em mais de 30% do pulmão ou envolvimento entre 10-30% com uma capacidade vital forçada (CVF) <70%, o médico deve tomar medidas terapêuticas. No passado, os glucocorticoides eram utilizados principalmente aqui. No entanto, a utilização a longo prazo de esteróides em doses superiores a 10 mg de prednisolona diariamente está associada a um risco acrescido de crise renal e deve ser evitada.

Vários ensaios controlados aleatoriamente abordaram a abordagem de tratamento para os agentes de distribuição de esteróides: o Estudo multicêntrico Scleroderma Lung Study I (SLS I) mostrou que a ciclofosfamida oral (CYC) foi eficaz em 1-2 mg por kgKG/dia teve um impacto modesto mas estatisticamente significativo na CVF e na capacidade pulmonar total (TLC) após um ano de tratamento em comparação com o placebo (melhoria média de 2,5% e 4,1%, respectivamente). Foram também observadas melhorias clinicamente relevantes no que diz respeito à dispneia, alterações cutâneas e estado funcional. Além disso, as tomografias computorizadas dos pacientes no braço do placebo tinham mais probabilidades de mostrar fibrose progressiva. No entanto, o benefício do CVF não persistiu um ano após o fim do tratamento.

O ensaio SLS-II subsequente comparou o tratamento com CYC oral durante 12 meses com 24 meses de micofenolato mofetil (MMF). A dose diária alvo de MMF era de 3 g. Com a mesma eficácia, o MMF foi muito melhor tolerado, com um risco significativamente menor de desenvolver leucopenia e trombocitopenia.

A EULAR recomenda o CYC

O ensaio FAST utilizou esteróides de baixa dose em combinação com seis infusões intravenosas de CYC (com uma dose de 600 mg/m2 por mês), seguido de terapia de manutenção com azatioprina (2,5 mg/kgKG por dia), e mostrou efeitos positivos na CVF e na extensão radiológica da doença, embora estes resultados não tenham alcançado significado estatístico – possivelmente devido ao tamanho reduzido da amostra, os autores escrevem. Além disso, a coorte estudada mostrou menos disfunção pulmonar em comparação com o grupo SLS-I. Notavelmente, de acordo com o Dr Wu e o Dr Molyneaux, o perfil de efeito colateral do regime de CYC intravenoso parecia ser mais favorável do que o da administração oral. O impacto disto é importante no contexto do mundo real, onde a conformidade variável ou mesmo a descontinuação do tratamento é comum. Como resultado destes estudos, a Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) recomenda o uso de CYC em doentes com doenças pulmonares agravadas.

Relativamente à utilização de antifibróticos na fibrose pulmonar, o ensaio SENSCIS investigou a eficácia e segurança do nintedanib em SSc-ILD em comparação com a terapia padrão. O estudo envolveu 576 sujeitos com mais de 10% de fibrose, cerca de metade dos quais receberam micofenolato mofetil na linha de base. A redução relativa do declínio da CVF com o nintedanib foi de 44%, semelhante às taxas anteriormente observadas nos ensaios do IPF. Contudo, não foi observado qualquer efeito de tratamento sobre a dispneia, qualidade de vida ou manifestações cutâneas. O Nintedanib foi bem tolerado, com mais de quatro quintos dos pacientes no braço activo a completarem a duração total do tratamento. Subsequentemente, uma análise post-hoc mostrou que o nintedanib teve efeitos semelhantes na redução relativa do declínio da CVF tanto nos grupos MMF como não-MFM (40% e 46%, respectivamente). Contudo, o momento ideal para a introdução da terapia antifibrótica continua a ser questionável. Os ensaios mais pequenos da fase inicial da pirfenidona na SSc-ILD demonstraram agora segurança e tolerabilidade favoráveis, levando ao ensaio SLS-III actualmente em curso, que irá avaliar o efeito de uma combinação de MMF e pirfenidona em comparação com a monoterapia de MMF.

Entre os biólogos, rituximab (RTX) tem demonstrado ser prometedor em várias pequenas provas. O RECITAL RCT multicêntrico comparou RTX (duas doses com 14,5 dias de intervalo) com infusões mensais de CYC intravenosas (seis doses) para o tratamento de uma gama de CTDs, incluindo SSc. Aguardam-se os resultados sobre este assunto. O agente anti-interleucina (IL)-6 tocilizumab mostrou um potencial efeito estabilizador sobre o FVC em dois RCTs (faSScinate e focuSSced), embora a matrícula não tenha sido rastreada para a presença de ILD na linha de base. Os participantes tiveram, portanto, um comprometimento mínimo da função pulmonar, e a eficácia dos medicamentos anti-IL-6 em pacientes com DPI moderada a grave requer uma avaliação mais aprofundada, disseram os autores.

 

 

Artrite reumatóide

A prevalência da DPI na artrite reumatóide (AR) é estimada em 5-10%, com o número a aumentar à medida que aumenta o rastreio dos doentes com AR. O padrão predominante da CT é a habitual pneumonia intersticial (UIP), seguida da NSIP, com a primeira a dar um pior prognóstico. Há um consenso geral de que os esteróides devem ser as drogas de primeira escolha. A literatura actual não fornece provas concludentes para a terapia de partilha de esteróides, embora RTX tenha mostrado alguns resultados promissores, Wu e Molyneaux escrevem.

O estudo INBUILD investigou a eficácia do nintedanib em vários subtipos de ILD com fenótipo progressivo. Embora o estudo não tenha sido concebido para analisar especificamente o efeito em pacientes de AR, o sinal global foi positivo. Por conseguinte, parece provável que os pacientes com AR e uma imagem mais fibrótica do UIP recebam terapia antifibrótica mais cedo no seu curso da doença no futuro.

Uma controvérsia já histórica na gestão do CTD-ILD é a ligação entre o metotrexato (MTX) e o ILD em doentes RA: Algumas publicações mais antigas de baixa qualidade sugerem que o MTX está associado a ILD fibrótico, mas estes estudos foram realizados antes da utilização de tomografias computorizadas. Estudos muito maiores e robustos refutaram recentemente a associação e sugerem que a utilização do MTX pode atrasar o início da DPI. Um estudo contrastou a exposição ao MTX em pacientes RA com DPI (n=410) versus pacientes sem (n=673) e mostrou que a utilização de MTX estava associada a um risco mais baixo de desenvolvimento de DPI (OR 0,43; 95% CI 0,26-0,69). Esta descoberta foi confirmada num estudo de coorte prospectivo multicêntrico de mais de 2000 doentes com AR recém-diagnosticada. Vários outros estudos apoiaram ainda mais estas descobertas, pelo que o MTX já não deve ser rotineiramente descontinuado em pacientes com artrite reumatóide com doença articular bem controlada que desenvolvem DPI, concluem os autores.

Miopatias inflamatórias idiopáticas

As miopatias inflamatórias idiopáticas (IIMs) são um grupo de perturbações que incluem polimiosite, dermatomiosite e síndrome anti-sintetase (ASD). Os padrões mais comuns de DPI são NSIP e pneumonia organizativa, que pode muitas vezes ocorrer simultaneamente. Os doentes com o subtipo de anticorpos anti-MDA5 desenvolvem frequentemente um fenótipo clinicamente amiofármaco e rapidamente progressivo que se assemelha a uma pneumonia intersticial aguda. Requerem frequentemente uma abordagem terapêutica agressiva e combinada semelhante ao tratamento da pneumonia intersticial aguda.

Tal como com outras CTD-ILDs, os esteróides são a terapia de primeira linha, mas as recaídas são comuns e a adição de uma terapêutica de segunda linha é frequentemente necessária para se conseguir a remissão. Uma revisão sistemática concluiu que a administração intravenosa de CYC durante 6-12 meses melhorou a função pulmonar e o aspecto do TAC em mais de metade dos pacientes e restaurou a força muscular em quatro quintos. O Rituximab mostrou promessa num pequeno estudo piloto de 10 sujeitos com DEA que recaíram após a terapia imunossupressora inicial: Na maioria dos doentes (9 em 10), o rituximab estabilizou ou melhorou a função pulmonar. Outra série de casos retrospectiva monocêntrica examinando a eficácia a longo prazo da RTX em 34 pacientes com ASA (seguimento mediano de 52 meses) relatou uma melhoria de 24% na CVF mediana e uma melhoria de 17% na capacidade de difusão do pulmão para o monóxido de carbono.

O tacrolimus inibidor de calcineurina provou ser eficaz como terapia adicional aos esteróides e também em combinação com outros imunossupressores. Contudo, as provas não são claras e, dada a elevada mortalidade, há uma necessidade urgente de descobrir tratamentos para esta coorte, dizem os autores. Ela conclui que um acompanhamento atento da função pulmonar é geralmente essencial para orientar o início do tratamento e avaliar a resposta. A utilização de antifibróticos é um campo promissor, mas levanta mais questões sobre o momento do início do tratamento e se é utilizado com imunossupressão simultânea ou como terapia autónoma.

 

Literatura:

  1. Wu Z, Molyneaux PL: escolha de farmacoterapia para ILD em pacientes com doença do tecido conjuntivo. Respiração 2021; 17: 210114; doi: 10.1183/20734735.0114-2021.

 

InFo DOR & GERIATURA 2022; 4(1-2): 26-27

Autoren
  • Jens Dehn
Publikation
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