Apesar da frequência e da importância da doença de Alzheimer, em muitos casos esta não é diagnosticada ou só é diagnosticada numa fase avançada da doença, o que limita consideravelmente as opções de tratamento. Os marcadores moleculares do LCR, como a amiloide beta 1-42 (Aβ1-42), a tau total (tau) e a tau fosforilada (pTau181), ou as técnicas de imagiologia, como a PET amiloide, são considerados métodos de diagnóstico fiáveis que permitem a deteção precoce da patologia central da doença de Alzheimer. Num futuro próximo, os biomarcadores baseados no sangue poderão tornar-se cada vez mais importantes e facilitar muito o diagnóstico, uma vez que representam uma alternativa facilmente acessível e mais económica.
Pode fazer o teste CME na nossa plataforma de aprendizagem depois de rever os materiais recomendados. Clique no botão seguinte:
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência e é considerada um dos maiores desafios individuais, sociais e de política de saúde do nosso tempo. Apesar da frequência e da importância da doença, em muitos casos ela não é diagnosticada ou só é diagnosticada numa fase avançada da doença, o que limita consideravelmente as opções de tratamento.
Os marcadores moleculares do LCR, como a amiloide beta 1-42 (Aβ1-42), a tau total (tau) e a tau fosforilada (pTau181), ou as técnicas de imagiologia, como a PET amiloide, são considerados métodos de diagnóstico fiáveis que permitem a deteção precoce da patologia central da doença de Alzheimer. Estão a ser utilizados cada vez com mais frequência e permitem fazer diagnósticos e prognósticos mais precisos, bem como recomendações de tratamento personalizadas. No entanto, os resultados destes testes têm de ser interpretados cuidadosamente, individualmente e no contexto geral de todos os outros achados.
Num futuro próximo, os biomarcadores baseados no sangue poderão tornar-se cada vez mais importantes e facilitar muito o diagnóstico, uma vez que representam uma alternativa facilmente acessível e mais económica. Esta evolução poderá conduzir a uma utilização muito mais alargada dos biomarcadores e acelerar o desenvolvimento de abordagens de prevenção e tratamento eficazes e personalizadas.
[38]Este artigo apresenta uma panorâmica abrangente do estado atual do diagnóstico da doença de Alzheimer, com destaque para os biomarcadores baseados no líquido cefalorraquidiano e no sangue. Além disso, é explicada a importância do diagnóstico precoce baseado em biomarcadores e é discutida a perspetiva de possíveis desenvolvimentos no diagnóstico, especialmente no que diz respeito aos marcadores sanguíneos.Introdução
Com mais de 156.900 pessoas diretamente afectadas na Suíça hoje em dia, um número que deverá duplicar até 2050, a demência representa um dos maiores desafios sociais, económicos e de política de saúde. [20] Todos os anos, cerca de 33.000 pessoas na Suíça são diagnosticadas com demência, mas apenas cerca de metade destes casos são formalmente diagnosticados, geralmente apenas numa fase avançada. [38,9,20] As diretrizes nacionais e internacionais recomendam um diagnóstico precoce no decurso da demência. Isto permite que as causas reversíveis e as doenças mentais que as acompanham sejam reconhecidas e tratadas. Além disso, os tratamentos medicamentosos, especialmente para a doença de Alzheimer, são mais eficazes nas fases iniciais da demência. Se o diagnóstico for feito o mais cedo possível, as pessoas afectadas podem também ser mais bem envolvidas nos processos de tomada de decisão, uma vez que a sua capacidade de julgamento ainda está, normalmente, intacta no início da demência. Os doentes e os seus familiares podem, assim, ser aconselhados de forma mais específica e apoiados no seu planeamento no que diz respeito à organização da vida futura, aos cuidados, aos aspectos financeiros e jurídicos.
Clarificação do diagnóstico
A avaliação das perturbações cognitivas na velhice é geralmente efectuada após um exame inicial no consultório de um médico de clínica geral, se houver suspeita de perturbação cognitiva. Após um exame de rastreio clínico e cognitivo, o doente pode ser encaminhado para uma avaliação especializada numa clínica de memória. Em etapas posteriores, é avaliada a gravidade do défice cognitivo e quaisquer sintomas neuropsiquiátricos não cognitivos associados e perturbações nas actividades da vida diária. Além disso, a etiologia dos sintomas presentes deve ser suficientemente esclarecida para que se possa oferecer o tratamento mais eficaz e o aconselhamento mais personalizado possível. Os exames habituais na Clínica da Memória incluem uma história clínica pormenorizada do doente e de outras pessoas, um exame clínico e testes neuropsicológicos pormenorizados. A imagiologia estrutural do cérebro e as análises sanguíneas para procurar doenças ou perturbações sistémicas como causas primárias ou factores de exacerbação do défice cognitivo também fazem parte do diagnóstico padrão. Se houver motivos de suspeita, estão disponíveis testes adicionais para um diagnóstico mais preciso, incluindo análises sanguíneas alargadas e especiais, EEG, diagnósticos do sono, procedimentos de medicina nuclear, análises do líquido cefalorraquidiano e outros testes.
Doença de Alzheimer
[43]Nas perturbações cognitivas na velhice, a doença de Alzheimer ( DA) é a patologia cerebral subjacente mais comum em cerca de 60-70% dos casos e, por conseguinte, a causa mais comum de demência . [43] As alterações cerebrais caraterísticas desenvolvem-se até duas décadas antes do aparecimento dos primeiros sintomas, com cada vez mais regiões cerebrais a serem afectadas pela neurodegeneração e pela perda de função ao longo do tempo. [22,44] Sobretudo nas fases iniciais, o quadro clínico é variado e inespecífico e, em muitos casos, as perturbações mentais e comportamentais precedem os sintomas cognitivos ou ocorrem em simultâneo com eles. [31,47]Durante muitos anos, foram utilizados critérios baseados principalmente na avaliação clínica e neuropsicológica e na exclusão de outras causas para diagnosticar a doença de Alzheimer . [34,38] Estes critérios, mesmo quando aplicados por especialistas, têm uma precisão de diagnóstico relativamente baixa, levando a diagnósticos incorrectos em 20-30% dos casos. [43] O diagnóstico diferencial pode ser particularmente difícil nas fases iniciais da doença, devido aos quadros clínicos diversos e inespecíficos. Um grande número de outras doenças psiquiátricas, sistémicas e neurológicas pode também levar a sintomas que também ocorrem no contexto da DA.O défice cogn itivo ligeiro ( ICM, também conhecido como perturbação neurocognitiva ligeira [3]), definido como um défice cognitivo objetivável sem prejuízo das actividades quotidianas, corresponde à “fase prodrómica” da demência na doença de Alzheimer e dura geralmente vários anos. Em muitos casos, as próprias pessoas afectadas ou os seus familiares apercebem-se dos primeiros sintomas e contactam diretamente o seu médico de família ou uma clínica de memória para obter esclarecimentos. [43] No entanto, o diagnóstico e o prognóstico nesta fase são imprecisos sem a inclusão de biomarcadores adicionais e têm uma sensibilidade e especificidade ainda mais baixas do que nas fases de demência em , razão pela qual os testes adicionais, como os marcadores do líquido cefalorraquidiano, desempenham frequentemente um papel importante nesta fase em particular.
[47]Se, para além dos défices cognitivos em várias áreas da cognição, as actividades quotidianas, como fazer compras, cozinhar ou a mobilidade independente nos transportes públicos, forem restringidas por um período superior a seis meses devido a um défice cognitivo, pode ser feito um diagnóstico clínico formal de demência .O longo período de tempo que decorre entre o aparecimento dos primeiros sintomas e o diagnóstico de provável ou possível doença de Alzheimer e a baixa especificidade dos critérios clínicos para a doença de Alzheimer são limitações importantes para um diagnóstico precoce e diferencial exato, bem como para o prognóstico das perturbações cognitivas e, por conseguinte, para recomendações e opções de tratamento personalizadas.
As alterações cerebrais caraterísticas da DA são a acumulação intraneuronal de proteína tau hiperfosforilada (emaranhados neurofibrilares) e os depósitos extracelulares de péptidos amilóides sob a forma de placas, associados à perda de sinapses e à morte neuronal. A prova direta das patologias específicas ainda só pode ser fornecida histopatologicamente post mortem. No entanto, estão também disponíveis vários métodos que detectam indiretamente estas alterações patológicas durante a vida do doente e que podem, portanto, ser utilizados na prática clínica. [9,38] Estes métodos podem ajudar a melhorar a precisão do diagnóstico etiológico das perturbações cognitivas na velhice. Atualmente, tanto os biomarcadores do LCR como a PET amiloide estão autorizados na Suíça para a deteção da patologia da doença de Alzheimer. A tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglucose (FDG-PET) pode detetar o hipometabolismo nas regiões cerebrais afectadas pela perda de função e apresentar padrões típicos da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas, melhorando assim o diagnóstico diferencial, sobretudo nas fases clínicas iniciais. [25] A PET amiloide pode ser utilizada para visualizar diretamente os depósitos de amiloide no cérebro. A Tau PET para a deteção in vivo da patologia da tau tem estado até agora disponível principalmente para fins de investigação. A disponibilidade destes exames é limitada pelos custos relativamente elevados, pela radioatividade associada e pela necessidade de os realizar em centros de medicina nuclear.
Os biomarcadores do LCR são analisados mais pormenorizadamente a seguir.
Os marcadores estabelecidos no LCR das doenças neurodegenerativas
Os marcadores do LCR são utilizados para avaliar as perturbações cognitivas há mais de 20 anos. [9,38] Fazem parte das recomendações consensuais suíças e internacionais. [39,43] As razões para tal são a necessidade de uma maior precisão no diagnóstico e o esforço para confirmar o diagnóstico mesmo em perturbações ligeiras (MCI) e na presença de sintomas atípicos para a DA e, assim, oferecer recomendações específicas para o tratamento, o planeamento da vida e a prevenção secundária numa fase precoce.
Os biomarcadores moleculares do LCR amiloide-beta 1-42 (Aβ1-42), tau total (tau) e tau hiperfosforilada na treonina 181 (pTau181) reflectem a deposição de amiloide cerebral, a morte de células neuronais e a patologia neurofibrilar, respetivamente. À medida que estas proteínas se aglomeram e acumulam no cérebro, a concentração de Aβ 1-42 no LCR diminui em cerca de 50%. [17] Ao mesmo tempo, as concentrações de tau e pTau181 no LCR aumentam até 200-300% dos valores normais.
Em laboratórios certificados, Aβ1-42, Tau e pTau181 são determinados simultaneamente como padrão. [26] A determinação adicional de ATimes New Roman 1-40 permite utilizar o rácio Aβ1-42/Aβ1-40 para compensar as flutuações inter-individuais na produção de amiloide e reduzir a suscetibilidade a desvios pré-analíticos.
Estes marcadores do LCR são atualmente considerados como os melhores biomarcadores validados da DA. [17,43] Atingem um elevado nível de exatidão diagnóstica, melhoram o diagnóstico diferencial e podem fornecer informações sobre a gravidade da neurodegeneração e o prognóstico clínico. [12,35] Por conseguinte, contribuem significativamente para a certeza do diagnóstico, para evitar outras etapas de diagnóstico desnecessárias e para a tomada de decisões relativas ao tratamento e aos cuidados.
A análise dos marcadores do LCR é atualmente a única abordagem disponível na prática que pode fornecer simultaneamente provas da patologia amiloide cerebral, bem como provas da morte das células neuronais e da hiperfosforilação da tau. [17,28,38] No entanto, também são possíveis resultados limítrofes, contraditórios ou falsos positivos e falsos negativos. Além disso, esta abordagem não permite fazer qualquer afirmação sobre as limitações funcionais do cérebro e a extensão da patologia em cada uma das regiões cerebrais. [25,29] Por conseguinte, em casos clinicamente atípicos ou pouco claros, um exame como o FDG-PET pode ser utilizado para o diagnóstico diferencial, em primeiro lugar ou em complemento do diagnóstico do LCR.
Outras causas, como a encefalite, podem também ser excluídas ou reconhecidas no líquido cefalorraquidiano ao mesmo tempo que a patologia da doença de Alzheimer é detectada. Uma concentração de tau significativamente aumentada com Aβ1-42 normal e sem pTau ou com um aumento relativamente ligeiro é uma constelação típica da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Se houver suspeita de doença de Creutzfeld-Jakob (DCJ), podem também ser determinados outros marcadores. Por exemplo, a deteção da proteína 14-3-3 no líquido cefalorraquidiano pode indicar uma morte celular neuronal rápida e é um marcador altamente sensível, embora não específico, da DCJ. [21] O mais recente método RT-QuIC pode detetar a proteína priónica patológica e tem uma especificidade significativamente mais elevada com uma sensibilidade comparável.
Indicações para a punção lombar diagnóstica
As principais indicações para um exame do LCR como parte de um diagnóstico adicional são
- Primeiros sintomas antes dos 65 anos de idade
- Deterioração cognitiva rapidamente progressiva (por exemplo, suspeita de doença de Creutzfeld-Jakob)
- Apresentação clínica atípica
- Exclusão de doenças inflamatórias do SNC
- Suspeita de fase inicial da doença de Alzheimer (incluindo MCI) de acordo com indicação individualizada
- Punção descompressiva diagnóstica por suspeita de hidrocefalia de pressão normal.
A indicação para a punção lombar (PL) deve ser sempre determinada após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios. Devem ser tidas em conta as possíveis contra-indicações, os aspectos médico-biológicos, biográficos, psicológicos e práticos, bem como as preferências do doente. [38] É obrigatória uma informação adequada sobre o procedimento e os riscos, bem como sobre os benefícios esperados do exame e as alternativas possíveis.
Na Suíça, o seguro de saúde obrigatório (OKP) cobre, desde 1 de julho de 2019, os custos das análises dos marcadores do LCR, incluindo para os doentes com CCL, sob reserva de certas limitações.
Realização
[16,39,49]A punção lombar diagnóstica pode ser efectuada por rotina em ambulatório, é de baixo risco se forem observadas contra-indicações e é geralmente bem tolerada. [19,38] Para além da informação escrita sobre o procedimento e os riscos da punção lombar, deve ser realizada previamente uma discussão explicativa sobre os possíveis resultados dos biomarcadores e quaisquer perspectivas e opções de tratamento associadas. [27]O manuseamento pré-analítico exato das amostras de LCR para a determinação de rotina dos marcadores do LCR está descrito nas orientações internacionais. A amostra de LCR é colhida por gotejamento e os primeiros 1-2 ml são eliminados. [13] A amostra deve ser colhida diretamente para um tubo com propriedades de baixa ligação às proteínas, por exemplo, de polipropileno, para evitar que a proteína amiloide, em particular, se fixe na parede do tubo, conduzindo assim a resultados falsos. Idealmente, as amostras devem ser transportadas para o laboratório refrigeradas ou congeladas, mas também podem ser transportadas à temperatura ambiente se o tempo de viagem for curto. Em geral, devem ser seguidas as instruções e especificações do laboratório de determinação.A interpretação dos resultados baseia-se em intervalos de referência específicos do laboratório, pelo que se limita inicialmente à presença ou ausência das patologias cerebrais correspondentes. Mesmo no caso de achados laboratoriais quimicamente claros de marcadores do LCR, estes não devem ser automaticamente equiparados ao diagnóstico e requerem uma avaliação adicional em relação ao contexto clínico global [5].
Notificação dos resultados
[14]Os biomarcadores do LCR fazem atualmente parte dos critérios de diagnóstico internacionais e tornaram-se recentemente cada vez mais importantes no diagnóstico da demência neste país. [9,38] No entanto, são apenas uma parte do processo de diagnóstico. Os biomarcadores devem ser sempre avaliados no contexto dos resultados da história clínica, do exame clínico e neuropsicológico e de outros exames complementares. A interpretação e a comunicação de resultados limítrofes ou contraditórios podem constituir um desafio particular. [9,38] A avaliação e a categorização devem ser efectuadas no âmbito de conselhos multidisciplinares ou de conferências de diagnóstico, como geralmente recomendado pelas Clínicas Suíças da Memória. [45]Em princípio, as pessoas afectadas têm o direito de conhecer os resultados das suas investigações médicas . No entanto, no caso de dados sensíveis ou de difícil compreensão, cabe à pessoa que presta o tratamento comunicar os resultados de forma compreensível e inseri-los num conceito global de diagnóstico e terapêutica.A comunicação cuidadosa e empática de um diagnóstico confirmado e grave é um grande desafio e requer muita experiência e profissionalismo [6]. Em determinadas circunstâncias, o diagnóstico explícito pode trazer um certo alívio às pessoas afectadas, uma vez que existe agora uma explicação reconhecível para os problemas que enfrentam. Por outro lado, existe o risco de a revelação poder desencadear reacções psicológicas negativas nas pessoas afectadas, tais como medo, tristeza, raiva, preocupação com a estigmatização ou mesmo pensamentos suicidas [6]. [10,48] No entanto, com uma abordagem adequada, o risco de uma reação negativa persistente é globalmente baixo e os aspectos positivos ultrapassam claramente os negativos. As diretrizes internacionais e as normas de qualidade suíças em matéria de diagnóstico de demência recomendam que os resultados sejam comunicados em conformidade [9].
Mudança de paradigma no diagnóstico da doença de Alzheimer: a importância do diagnóstico precoce
[2,3,14]A validação e a utilização crescente de biomarcadores de patologias cerebrais permitiram o desenvolvimento de novos critérios para a DA, que estão a ser cada vez mais utilizados na prática clínica. Contrariamente ao anterior diagnóstico de exclusão da doença de Alzheimer, estes novos critérios atribuem aos biomarcadores um importante papel de apoio ao diagnóstico e, com resultados adequados dos biomarcadores, permitem confirmar os sintomas da patologia cerebral da doença de Alzheimer. [24] Além disso, os novos critérios têm em conta o facto de o desenvolvimento da patologia preceder em muitos anos os estádios de demência e de a doença progredir clinicamente de estádios assintomáticos, passando por um défice cognitivo ligeiro, até aos estádios de demência. O diagnóstico formal ou a exclusão da doença é, por conseguinte, possível numa fase precoce da evolução clínica da doença, ou seja, logo na fase de défice cognitivo ligeiro [3]. Um diagnóstico precoce e preciso da doença de Alzheimer não só permite uma intervenção precoce, como também oferece a oportunidade de prever melhor a evolução da doença e desenvolver estratégias de tratamento individualizadas. O diagnóstico numa fase precoce pode também ajudar a retardar o declínio cognitivo, a tratar adequadamente os sintomas neuropsiquiátricos associados e a melhorar a qualidade de vida dos doentes e dos seus familiares através de uma intervenção precoce. O diagnóstico precoce é particularmente importante no contexto do desenvolvimento de novas terapias, como as imunoterapias anti-amiloide, de modo a poder intervir nos processos patológicos o mais cedo possível.Perspectivas
Biomarcadores sanguíneos: Embora os marcadores Aβ1-42, tau e pTau181 do LCR, bem como Aβ1-42/Aβ1-40, sejam considerados amplamente estabelecidos em termos do seu valor diagnóstico, estão atualmente a ser investigados novos candidatos a biomarcadores. Para além do diagnóstico preciso da patologia da doença de Alzheimer, estes marcadores devem também mapear, na medida do possível, processos patológicos adicionais, permitindo assim uma declaração de diagnóstico e prognóstico mais precisa.
Os biomarcadores sanguíneos tornaram-se cada vez mais importantes nos últimos anos, apesar de ainda não estarem autorizados para a prática clínica na Europa ou na Suíça a partir de 2024. [34] Representarão uma alternativa não invasiva e económica à análise do líquido cefalorraquidiano ou à imagiologia PET e poderão vir a ter uma aplicação mais ampla no diagnóstico de rotina. Os biomarcadores sanguíneos mais promissores atualmente disponíveis incluem
Cadeias leves de neurofilamentos (NfL ): A NfL (neurofilament light chain, NfL) é um dos novos biomarcadores mais bem estudados. A NfL é libertada dos neurónios em caso de lesão axonal, independentemente da causa, e está associada à gravidade dos sintomas em várias doenças neurodegenerativas [1]. A NfL pode ser medida tanto no LCR como no sangue e, portanto, tem o potencial de mapear o desenvolvimento de processos cerebrais com danos neuronais ao longo do tempo (Ashton et al., 2021; Mattsson et al., 2017). [11] No entanto, devido à falta de especificidade da doença, o NfL não é muito adequado para o diagnóstico diferencial da doença de Alzheimer .
Proteínas tau fosforiladas (pTau): As pTau181, pTau217 e pTau231 plasmáticas estão entre os biomarcadores sanguíneos mais promissores para a patologia da DA. [11,32,46] Em vários estudos, estas proteínas foram estreitamente associadas a patologias cerebrais de tau e amiloide e foram capazes de distinguir a DA de outras doenças neurodegenerativas. A sua especificidade e sensibilidade diagnósticas foram também comparáveis às dos marcadores do LCR [7]. [11,33] Em doentes com défice cognitivo ligeiro, a pTau, por si só ou em conjunto com parâmetros disponíveis, como a idade e os resultados de testes cognitivos, pode ajudar a identificar a patologia cerebral da doença de Alzheimer e a prever com elevada precisão a futura deterioração cognitiva.
Amiloide 42/40: O Aβ42/40 plasmático está reduzido na presença de patologia amiloide cerebral, embora num grau relativamente baixo. Este facto limita o valor diagnóstico das medições de amiloide no sangue atualmente disponíveis e torna-as menos adequadas do que a pTau para reconhecer com fiabilidade a patologia amiloide.
Proteína glial fibrilar ácida (GFAP): A GFAP é o principal componente dos filamentos intermédios dos astrócitos no SNC, sendo por isso considerada um marcador de astrocitose e de ativação da astroglia. Pode ser medida tanto no líquido cefalorraquidiano como no sangue. [50] Vários estudos demonstraram que o GFAP medido no sangue, em particular, tem boas propriedades de diagnóstico, de diagnóstico diferencial e de previsão da doença de Alzheimer.
Os novos candidatos a biomarcadores devem ser validados em mais estudos independentes antes de poderem ser utilizados na prática clínica de rotina. [33] Para garantir uma implementação e disponibilidade generalizadas, muitos dos novos métodos de determinação terão também de ser simplificados e o tratamento pré-analítico das amostras terá de ser normalizado. [18] A utilização clínica dos novos biomarcadores sanguíneos poderia, por exemplo, melhorar a via de diagnóstico em termos de custos e de rapidez, aplicando um processo em duas fases recentemente proposto. Em caso de suspeita clínica de doença de Alzheimer, começam por ser medidos biomarcadores sanguíneos como o pTau217. Se o resultado for claramente positivo ou claramente negativo, pode prescindir-se de outros testes adicionais invasivos (punção lombar) ou dispendiosos (PET amiloide) devido à especificidade e sensibilidade muito elevadas (>95%). Só seriam necessárias investigações adicionais em casos com resultados pouco claros ou limítrofes. Num estudo publicado recentemente, foi demonstrado que, com esta abordagem, os resultados dos marcadores sanguíneos permaneciam pouco claros em apenas cerca de 20% dos casos e exigiam diagnósticos adicionais [8]. [23] Atualmente, prossegue a investigação sobre marcadores sanguíneos melhorados para utilização clínica, estando já disponíveis para investigação vários métodos com resultados muito promissores. Prevê-se que os biomarcadores sanguíneos estejam disponíveis para utilização clínica dentro de alguns anos.
A disponibilidade de biomarcadores sanguíneos não invasivos e rentáveis não só facilitará a investigação de novas abordagens preventivas e terapêuticas nas fases muito precoces das doenças neurodegenerativas, como também é suscetível de provocar alterações significativas no diagnóstico e no tratamento das perturbações cognitivas na velhice. Apesar da disponibilidade mais fácil e da melhoria do valor diagnóstico e prognóstico dos biomarcadores, peritos experientes, por exemplo em clínicas especializadas em memória, devem continuar a determinar a indicação, a interpretar os resultados e a fazer recomendações com base neles no futuro.
Biomarcadores de sintomas neuropsiquiátricos
[15,36]Os sintomas neuropsiquiátricos (NPS), como a depressão, a apatia, a agressividade ou as perturbações do sono, ocorrem muito frequentemente no contexto da demência (até 98% dos casos) e prejudicam significativamente a qualidade de vida dos doentes e dos seus familiares. [22,44] Ocorrem frequentemente no início ou mesmo antes do aparecimento de perturbações cognitivas, razão pela qual desempenham também um papel importante na fase inicial da doença de Alzheimer. [41] Além disso, a presença destes sintomas está associada a um pior prognóstico em termos de declínio cognitivo mais rápido e de institucionalização mais precoce. Por estas razões, é importante validar biomarcadores também para estes sintomas e incluí-los no diagnóstico, tratamento e prognóstico. [40,42] Estudos iniciais mostram que biomarcadores individuais, como o GFAP e outras proteínas do plasma sanguíneo, podem facilitar a previsão de NPS persistentes durante um período de tempo mais longo. No futuro, esses marcadores poderão facilitar significativamente a tomada de decisões personalizadas para o tratamento do SPN e, assim, ter potencialmente também uma influência positiva no curso da doença e na qualidade de vida.Resumo
Os marcadores do LCR atualmente disponíveis e bem estabelecidos permitem um diagnóstico mais preciso e precoce da DA e fornecem informações valiosas sobre a presença de outras causas de perturbações neurocognitivas e neuropsiquiátricas. Fazem agora parte do diagnóstico alargado na Suíça, que é normalmente efectuado em clínicas de memória ou por peritos especializados. Os marcadores do LCR são particularmente importantes nas fases iniciais do desenvolvimento de perturbações cognitivas e em doentes relativamente jovens, quando um diagnóstico etiológico suficientemente preciso é essencial para um tratamento específico e para o planeamento da vida futura. No entanto, os biomarcadores também devem ser geralmente considerados como uma opção de diagnóstico e oferecidos aos doentes como parte da avaliação, se a relação risco-benefício for suficientemente favorável.
Num futuro próximo, espera-se que os biomarcadores sanguíneos estejam disponíveis como uma alternativa rentável e não invasiva, conduzindo assim a uma utilização muito mais alargada dos biomarcadores. No entanto, no futuro, os biomarcadores também terão de ser avaliados no contexto geral dos exames anamnésicos, clínicos e outros exames adicionais disponíveis. Os peritos e os centros especializados (clínicas de memória) devem continuar a interpretar e a comunicar os resultados e a fornecer o tratamento e o aconselhamento necessários.
Mensagens para levar para casa
- Apesar da frequência e da importância da doença de Alzheimer, em muitos casos esta não é diagnosticada ou só é diagnosticada numa fase avançada da doença, o que limita consideravelmente as opções de tratamento.
- Os marcadores moleculares do LCR, como a amiloide beta 1-42 (Aβ1-42), a tau total (tau) e a tau fosforilada (pTau181), ou as técnicas de imagiologia, como a PET amiloide, são considerados métodos de diagnóstico fiáveis que permitem a deteção precoce da patologia central da doença de Alzheimer.
- Num futuro próximo, os biomarcadores baseados no sangue poderão tornar-se cada vez mais importantes e facilitar muito o diagnóstico, uma vez que representam uma alternativa facilmente acessível e mais económica.
Literatura:
- Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, et al: Cadeia leve de neurofilamento como biomarcador sanguíneo para diferenciar distúrbios psiquiátricos da demência frontotemporal variante comportamental.
J Psychiatr Res 2019; 113: 137-140.https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. - Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al: O diagnóstico do défice cognitivo ligeiro devido à doença de Alzheimer: recomendações dos grupos de trabalho do Instituto Nacional do Envelhecimento-Associação de Alzheimer sobre as diretrizes de diagnóstico da doença de Alzheimer.
Alzheimers Dement 2011; 7(3): 270-279.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.008. - Associação Americana de Psiquiatria: Manual de diagnóstico e estatística das perturbações mentais: DSM-5. 5.ª ed. In. Washington, D.C.: American Psychiatric Publishing 2013.
- Ashton, NJ, Janelidze S, Al Khleifat A, et al: Um estudo de validação multicêntrico do valor diagnóstico da luz do neurofilamento plasmático. Nat Commun 2021; 12(1): 3400 . https://doi.org/10.1038/s41467-021-23620-z.
- Baldeiras I, Santana I, Leitão MJ, et al: Erlangen Score como ferramenta para prever a progressão do défice cognitivo ligeiro para a demência na doença de Alzheimer. Alzheimers Res Ther 2019; 11(1): 2 . https://doi.org/10.1186/s13195-018-0456-x.
- Bamford C, Lamont S, Eccles M, et al: Revelar um diagnóstico de demência: uma revisão sistemática. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19(2): 151-169 . https://doi.org/10.1002/gps.1050.
- Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al: Highly accurate blood test for Alzheimer’s disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med 2024; 30(4): 1085-1095 . https://doi.org/10.1038/s41591-024-02869-z.
- Brum WS, Cullen NC, Janelidze S, et al: Um fluxo de trabalho de duas etapas baseado no plasma p-tau217 para rastrear a positividade de amiloide β com testes de confirmação adicionais apenas em casos incertos. Nat Aging 2023; 3(9): 1079-1090 . https://doi.org/10.1038/s43587-023-00471-5.
- Bürge M, Bieri G, Brühlmeier M, et al:. [Recommendations of Swiss Memory Clinics for the Diagnosis of Dementia]. Praxis 2018 (Berna 1994), 107(8), 435-451 . https://doi.org/10.1024/1661-8157/a002948.
- Carpenter BD, Xiong C, Porensky EK, et al: Reação a um diagnóstico de demência em indivíduos com doença de Alzheimer e défice cognitivo ligeiro. J Am Geriatr Soc 2018; 56(3): 405-412 . https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01600.x.
- Clark C, Lewczuk P, Kornhuber J, et al: Plasma neurofilament light and phosphorylated tau 181 as biomarkers of Alzheimer’s disease pathology and clinical disease progression. Alzheimers Res Ther 2021; 13(1): 65 . https://doi.org/10.1186/s13195-021-00805-8.
- Cognat E, Mouton Liger F, Troussière AC, et al: Qual é o impacto clínico dos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano no diagnóstico final e na gestão de doentes com défice cognitivo ligeiro na prática clínica? Resultados de um inquérito prospetivo a nível nacional em França. BMJ Open 2019; 9(5): e026380 . https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-026380.
- Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al: Avanço dos critérios de diagnóstico de investigação para a doença de Alzheimer: os critérios IWG-2. Lancet Neurol 2014; 13(6): 614-629. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70090-0.
- Dubois B, Villain N, Frisoni GB, et al: Diagnóstico clínico da doença de Alzheimer: recomendações do Grupo de Trabalho Internacional. Lancet Neurol 2021; 20(6): 484-496. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00066-1
- Eikelboom WS, van den Berg E, Singleton EH, et al: Sintomas neuropsiquiátricos e cognitivos em todo o espetro clínico da doença de Alzheimer: associações transversais e longitudinais. Neurology 2021; 97(13): e1276-e1287 . https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000012598.
- Engelborghs S, Niemantsverdriet E, Struyfs H, et al: Diretrizes de consenso para a punção lombar em doentes com doenças neurológicas. Alzheimers Dement (Amst) 2017; 8: 111-126 . https://doi.org/10.1016/j.dadm.2017.04.007.
- Hansson O: Biomarcadores para doenças neurodegenerativas. Nat Med 2021; 27(6): 954-963 . https://doi.org/10.1038/s41591-021-01382-x.
- Hansson O, Blennow K, Zetterberg H, Dage J: Biomarcadores sanguíneos para a doença de Alzheimer na prática clínica e em ensaios. Nat Aging 2023; 3(5): 506-519 . https://doi.org/10.1038/s43587-023-00403-3.
- Hansson O, Edelmayer RM, Boxer AL, et al: Recomendações de utilização adequada da Associação de Alzheimer para biomarcadores sanguíneos na doença de Alzheimer. Alzheimers Dement 2022; 18(12): 2669-2686 . https://doi.org/10.1002/alz.12756.
- Hemmeter U, Strnad J, Decrey-Wick H, et al. (2021): Desenvolvimento adicional de recomendações nas áreas de deteção precoce, diagnóstico e tratamento para cuidados primários.
%20.pdf.download.pdf/Empfehlungen%%20den%
%20und%%20für%
Obtido em 25.09.2024, de www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/nat-gesundheitsstrategien/nationale-demenzstrategie/hf-qualitaet/ 6_1_grundversorgung/Empfehlungen_Grundversorgung 20in 20Bereichen%20Früh erkennung,%20Diagnostik 20Behandlung 20die% 20Grundversorgung.pdf. - Hermann P, Appleby B, Brandel JP, et al: Biomarcadores e diretrizes de diagnóstico para a doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Lancet Neurol 2021; 20(3): 235-246. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30477-4.
- Ismail Z, Smith EE, Geda Y, et al: Sintomas neuropsiquiátricos como manifestações precoces de demência emergente: Critérios de diagnóstico provisórios para perturbações comportamentais ligeiras. Alzheimers Dement 2016; 12(2): 195-202 .https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.05.017.
- Janelidze S, Bali D, Ashton NJ, et al: Head-to-head comparison of 10 plasma phospho-tau assays in prodromal Alzheimer’s disease. Brain 2023; 146(4): 1592-1601 . https://doi.org/10.1093/brain/awac333.
- Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL, et al: Prevalência de patologia amiloide cerebral em pessoas sem demência: uma meta-análise. JAMA 2015; 313(19): 1924-1938 . https://doi.org/10.1001/jama.2015.4668.
- Juengling FD, Allenbach G, Bruehlmeier M, et al: Critérios de uso apropriado para imagens de demência amiloide na Suíça – mini-revisão e declaração em nome da Sociedade Suíça de Medicina Nuclear e das Clínicas Suíças de Memória. Nuclear Medicine 2021; 60(1): 7-9. https://doi.org/10.1055/a-1277-6014.
- Karlsson L, Vogel J, Arvidsson I, et al: Cerebrospinal fluid reference proteins increase accuracy and interpretability of biomarkers for brain diseases. Nat Commun 2024; 15(1): 3676 . https://doi.org/10.1038/s41467-024-47971-5.
- Lewczuk P, Beck G, Esselmann H, et al: Effect of sample collection tubes on cerebrospinal fluid concentrations of tau proteins and amyloid beta peptides. Clin Chem 2006; 52(2): 332-334 . https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.058776.
- [Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease in current clinical practice]Magnin E, Popp J: . Rev Med Suisse 2016; 12(515): 791-794.
- Massa F, Farotti L, Eusebi P, et al: Valor incremental recíproco de 18F-FDG-PET e biomarcadores do líquido cefalorraquidiano em pacientes com comprometimento cognitivo leve com suspeita de doença de Alzheimer e primeiro biomarcador inconclusivo. J Alzheimers Dis 2019; 72(4): 1193-1207 . https://doi.org/10.3233/JAD-190539.
- Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H, et al: Associação da luz do neurofilamento plasmático com a neurodegeneração em pacientes com doença de Alzheimer. JAMA Neurol 2017; 74(5): 557-566 . https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.6117.
- McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: O diagnóstico de demência devido à doença de Alzheimer: recomendações dos grupos de trabalho do Instituto Nacional do Envelhecimento-Associação de Alzheimer sobre as diretrizes de diagnóstico da doença de Alzheimer. Alzheimers Dement 2011; 7(3): 263-269 . https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.005.
- Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, et al: Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA 2020; 324(8): 772-781 . https://doi.org/10.1001/jama.2020.12134.
- Palmqvist S, Tideman P, Cullen N, et al: Previsão da futura demência da doença de Alzheimer usando fosfo-tau plasmático combinado com outras medidas acessíveis. Nat Med 2021; 27(6): 1034-1042 . https://doi.org/10.1038/s41591-021-01348-z.
- Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, et al: Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA 2024 . https://doi.org/10.1001/jama.2024.13855.
- Patel KJ, Yang D, Best JR, et al: Clinical value of Alzheimer’s disease biomarker testing. Alzheimers Dement 2024 (N Y): 10(2), e12464 . https://doi.org/10.1002/trc2.12464.
Peters ME, Schwartz S, Han D, et al: Sintomas neuropsiquiátricos como preditores de progressão para demência grave de Alzheimer e morte: o Estudo de Progressão de Demência do Condado de Cache.
Am J Psychiatry 2015; 172(5): 460-465. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.14040480.- Popp J, Arlt S: Tratamento farmacológico da demência e do défice cognitivo ligeiro devido à doença de Alzheimer. Curr Opin Psychiatry 2011; 24(6): 556-561 . https://doi.org/10.1097/YCO.0b013e32834b7b96.
- [Biomarkers for the diagnosis of cognitive impairment – Recommendations from the Swiss Memory Clinics]Popp J, Georgescu D, Bürge M, et al.: . Rev Med Suisse 2022; 18(808): 2400-2405. https://doi.org/10.53738/REVMED.2022.18.808.2400.
- Popp J, Riad M, Freymann K, Jessen F: [Punção lombar diagnóstica realizada no ambulatório de uma clínica de memória. Frequência e factores de risco de cefaleia pós-punção lombar]. Nervenarzt 2007; 78(5): 547-551 . https://doi.org/10.1007/s00115-006-2174-z.
- Rabl M, Clark C, Dayon L, et al: Perfis de proteínas do plasma sanguíneo de sintomas neuropsiquiátricos e declínio cognitivo relacionado em pessoas idosas. J Neurochem 2023; 164(2): 242-254 . https://doi.org/10.1111/jnc.15715.
- Rabl M, Clark C, Dayon L, et al: Neuropsychiatric symptoms in cognitive decline and Alzheimer’s disease: biomarker discovery using plasma proteomics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024 . https://doi.org/10.1136/jnnp-2024-333819.
- Rabl M, Zullo L, Lewczuk P, et al: Plasma neurofilament light, glial fibrillary acid protein, and phosphorylated tau 181 as biomarkers for neuropsychiatric symptoms and related clinical disease progression. Alzheimers Res Ther 2024; 16(1): 165 . https://doi.org/10.1186/s13195-024-01526-4.
- Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al: Doença de Alzheimer. Lancet 2021; 397(10284): 1577-1590. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32205-4.
- Sheikh F, Ismail Z, Mortby ME, et al: Prevalência de comprometimento comportamental leve em comprometimento cognitivo leve e declínio cognitivo subjetivo, e sua associação com a carga do cuidador.
Int Psychogeriatr 2018; 30(2): 233-244.https://doi.org/10.1017/s104161021700151x. - Academia Suíça de Ciências Médicas (SAMS): Direitos dos doentes em matéria de autodeterminação (2005).
Retrieved 28.09.2024 from www.sams.ch/dam/jcr:f3a09643-1766-4e21-9d5b-8da8878b69ae/grund saetze_samw_recht_patientinnen_selbstbestimmung_2005.pdf - Thijssen EH, La Joie R, Strom A, et al: Plasma phosphorylated tau 217 e phosphorylated tau 181 como biomarcadores na doença de Alzheimer e degeneração lobar frontotemporal: um estudo retrospetivo de desempenho diagnóstico. Lancet Neurol 2021; 20(9): 739-752. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00214-3.
- OMS. CID-10: Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde. In(10ª revisão,2ª ed. ed.). Genebra: Organização Mundial de Saúde 2004.
- Wynn MJ, Carpenter BD: Caraterísticas do discurso entre prestadores, pacientes e acompanhantes e seu efeito nos resultados da divulgação do diagnóstico de demência. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2019; 74(5): 756-763 . https://doi.org/10.1093/geronb/gbx154.
- Zetterberg H, Tullhög K, Hansson O, et al: Baixa incidência de cefaleias pós-punção lombar em 1089 pacientes consecutivos de clínicas de memória. Eur Neurol 2010; 63(6): 326-330 . https://doi.org/10.1159/000311703.
- Zou Y, Wang Y, Ma X, et al: CSF and blood glial fibrillary acidic protein for the diagnosis of Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 2024; 101: 102485. https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102485.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(5): 6-12