Avaliação e terapia contemporânea

A estratégia de tratamento é determinada de acordo com a idade e estado geral do paciente. Os pacientes mais jovens recebem tratamento intensivo com terapia de indução (pelo menos quatro ciclos), seguido de quimioterapia de alta dose/transplante de células estaminais autólogas (planeamento precoce!) e, se necessário, terapia de consolidação curta ou de manutenção mais longa. Os doentes mais velhos recebem tratamento combinado, incluindo uma nova substância, durante um período de 12-18 meses. No caso de uma recaída, podem ser utilizadas novas substâncias. Em pacientes jovens, pode-se discutir o transplante de células estaminais autólogas de repetição ou, em casos seleccionados, o transplante alogénico. Os pacientes precisam de ser monitorizados quanto aos efeitos secundários dos medicamentos e a terapia precisa de ser ajustada a tempo.

As recomendações do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo (IMWG) para o diagnóstico de doenças de plasmócitos foram adaptadas no ano passado [1].

Os doentes com mieloma de alto risco anteriormente assintomático (a progressão para uma fase sintomática dentro de menos de dois anos é muito provável) são agora avaliados como necessitando de terapia (Tab. 1).

Na prática, isto significa, entre outras coisas, que para pacientes sem danos de órgãos finais (critérios CRAB), mas com 10-60% de células plasmáticas e um quociente de cadeia de luz de <100, recomenda-se uma ressonância magnética de corpo inteiro (Fig. 1). Vale a pena perguntar ao departamento local de radiologia se este exame é possível. Como se pode ver na ilustração, os pacientes devem estar preparados em conformidade para o exame.

O valor diagnóstico da concentração de cadeias de luz livre (FLC) em soro também foi reforçado (tab. 1). Em estudos, a FLC tem sido medida até agora exclusivamente por meio do teste FreeliteTM (The Binding Site). No que diz respeito aos critérios CRAB, o comprometimento da função renal foi complementado pela especificação de uma depuração mínima de creatinina. Formalmente, apenas o comprometimento da função renal devido à nefropatia de gesso é mieloma, mas não o comprometimento da função renal devido a, por exemplo, amiloidose AL ou doença de deposição em cadeia ligeira (LCDD).

O CT e o PET-CT foram recentemente adicionados como possíveis instrumentos de diagnóstico para o esclarecimento de osteólises. O CT é actualmente o método de escolha como método de rastreio para a osteólise.

A estratificação do risco também foi ajustada este ano, uma vez que a resposta ao tratamento melhorou desde a publicação da pontuação do ISS há dez anos [2]. A pontuação ISS revista (R-ISS) inclui agora também a análise iFISH e o aumento do LDH (Tab. 2) [3]. O R-ISS é aplicável a todos os pacientes, incluindo os idosos (>65 anos) e aqueles que não recebem quimioterapia de alta dose. O R-ISS ainda não foi validado numa população adicional de doentes, e o seguimento mediano foi de pouco menos de quatro anos.

A fragilidade é um factor importante na avaliação da capacidade de tratamento, ajustamento e prognóstico. Na prática clínica diária, utilizamos sobretudo a nossa experiência clínica para estimar a fragilidade, mas esta também pode ser avaliada sistematicamente, por exemplo, análoga à recomendação IMW, com a ajuda de uma ferramenta em linha (www.myelomafrailtyscorecalculator.net) [4]. Há também recomendações para a gestão terapêutica dependendo da aptidão física, embora esta abordagem seja baseada em especialistas e ainda não tenha sido investigada prospectivamente em estudos [5].

Outras informações importantes sobre o prognóstico só são obtidas no decurso da terapia. Por exemplo, conseguir uma resposta completa em doentes de qualquer idade está associado a uma melhor sobrevivência global e a uma sobrevivência sem progressão.

Tratamento de primeira linha com transplante de células estaminais autólogas

Se houver uma indicação de terapia, a primeira coisa a esclarecer é se o tratamento intensivo com quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células estaminais (HDCT/ASZT) é uma opção para o paciente.

Os doentes que se qualificam para esta estratégia terapêutica intensiva têm menos de 65-75 anos e não têm comorbilidades graves. Para além da idade, podem ser consultadas várias pontuações de comorbidade orientadas clinicamente para avaliar a elegibilidade de transplante. A terapia consiste geralmente em pelo menos quatro a um máximo de seis ciclos de tratamento por indução, seguido de HDCT/ASZT e, dependendo da resposta, subsequente consolidação mais curta e/ou terapia de manutenção mais longa.  

A indução deve conter o bortezomib inibidor do proteasoma e consistir de um total de três substâncias. As combinações comuns na Europa são bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (VCD) ou bortezomib/telalidomida/dexametasona (VTD) e nos EUA bortezomib/lenalidomida/dexametasona (VRD). Se houver contra-indicações para o uso de bortezomib, a lenalidomida, um imunomodulador de segunda geração (IMiD) e um desenvolvimento posterior da talidomida, pode ser utilizada em vez disso, também em combinação com dexametasona (Rd) e possivelmente adicionalmente ciclofosfamida como terceira substância (RCD). Como a lenalidomida ainda não está aprovada para terapia de primeira linha na Suíça, o custo deve ser previamente coberto pela companhia de seguros de saúde. É importante contactar o centro de transplante cedo, imediatamente antes ou pouco depois de iniciar o tratamento de indução, a fim de poder planear a recolha e transplante de células estaminais em tempo útil.

O HDCT/ASCT tem sido considerado a terapia padrão para pacientes mais jovens e em forma desde os anos 90 [6]. A substância alquilante melphalan é administrada numa dose de 200 ^mg/m2 (MEL200). Em doentes com mais de 65 anos de idade e/ou com limitações físicas como a insuficiência renal, a dose é normalmente reduzida para 100 ou 140 ^mg/m2 (MEL100 ou MEL140). Como o tratamento está hoje em dia principalmente ajustado à idade biológica e menos à idade calendrica, os doentes em forma podem ainda receber doses completas de MEL200, desde que não haja limitações físicas. Se houver uma resposta insuficiente após HDCT/ASCT ou em pacientes com um perfil de risco citogenético muito desfavorável (t(4;14), t(14;16) ou del(17p), pode ser realizado mais um HDCT/ASCT com melphalan no sentido do chamado transplante em tandem a intervalos de três meses, desde que o primeiro tenha sido bem tolerado pelo paciente.

Em pacientes que não obtiveram uma resposta completa após HDCT/ASZT, dois ciclos adicionais de terapia podem ser administrados como terapia de consolidação. Na maioria dos casos, é utilizada a mesma combinação de drogas que para a indução, mas também é possível o uso de uma nova classe de substâncias. A indicação para terapia de manutenção com um inibidor de proteasoma ou uma IMiD durante vários anos ou até à progressão deve ser feita numa base individual. Devido à agressividade da doença, os doentes com citogenética de alto risco qualificam-se certamente. Actualmente, a eficácia de um inibidor oral de pré-oteasoma de terceira geração, ixazomib, como terapia de manutenção após ASZT está a ser testada num grande estudo internacional no qual o Hospital Universitário de Zurique também participa (https://clinicaltrials.gov: NCT02181413).

Tratamento de primeira linha sem transplante de células estaminais

Em doentes idosos que não são elegíveis para HDCT/ASCT, deve ser administrada terapia com bortezomibe ou lenalidomida com combinação de duas ou três drogas. As combinações de drogas comuns são bortezomib/melphalan/prednisone (VMP), lenalidomida/dexametasona (Rd) e bortezomib/dexametasona (Vd). A duração da terapia é crucial para uma resposta profunda e, portanto, duradoura. Deve ser mantido por um período de 12 (VMP) a pelo menos 18 (Rd) meses. É importante estar particularmente atento aos efeitos secundários limitadores da terapia, tais como polineuropatia ou fadiga, para que a dose de medicação possa ser ajustada a tempo ou o tratamento possa ser pausado conforme necessário. Em geral, o bortezomib deve ser administrado apenas uma vez por semana e subcutaneamente, e a dose de dexametasona deve ser limitada a uma dose no máximo. 40 mg por semana podem ser reduzidos. Desta forma, pode ser evitada uma interrupção precoce da terapia e assim também a eficiência do tratamento pode ser aumentada [7].

Uma visão geral dos efeitos secundários mais comuns pode ser encontrada no quadro 3. Os conselhos sobre o ajuste da dose em doentes idosos podem ser encontrados na literatura [8].

Todos os doentes diagnosticados com mieloma de células plasmáticas que necessitam de tratamento devem também receber terapia antiresortiva com ácido zoledrónico, uma vez que isto também foi documentado para melhorar a sobrevivência global [9].

Segunda e mais tarde linhas de terapia

Em caso de progressão sintomática da doença, é novamente importante controlá-la com uma terapia eficaz durante o maior período de tempo possível. Os pacientes mais jovens elegíveis para transplante que não tenham recebido HDCT/ASCT como parte do tratamento de primeira linha devem ser oferecidos em caso de recidiva. Em pacientes que tenham permanecido sem progressão durante pelo menos 18 meses após o HDCT/ASCT, um segundo HDCT/ASCT pode ser discutido como terapia de salvamento após uma nova terapia de indução. Um regime de indução adequado é, por exemplo, a combinação tripla bortezomib/doxorubicina/dexamathasona (PAD). Em pacientes jovens com recaída precoce após HDCT/ASCT (<18 meses) e/ou perfil de risco citogenético desfavorável, a possibilidade de transplante alogénico de células estaminais pode também ser discutida com o centro de transplante na situação de recaída [10].

Em pacientes que não são elegíveis para transplante, as mesmas substâncias podem ser utilizadas no sentido de um “rechafio” se houver uma boa resposta à terapia de primeira linha e um longo intervalo sem progressão. Se o intervalo sem progressão for mais curto, devem ser utilizadas novas classes de substâncias, pois caso contrário não se pode esperar uma resposta sustentada a tumores. Os pacientes que inicialmente receberam bortezomib devem ser tratados com lenalidomida na segunda linha e vice versa. Para linhas posteriores, podem também ser utilizadas outras substâncias recentemente disponíveis, por exemplo bendamustina, pomalidomida (terceira geração IMiD ) ou carfilzomibe (inibidor do proteasoma de segunda geração ). Também prometedores são os resultados com elotuzumab, o primeiro anticorpo monoclonal comercialmente disponível para a terapia do mieloma, em combinação com lenalidomida e dexametasona.

Estudos experimentais mostraram que o inibidor da protease HIV nelfinavir pode re-sensibilizar células mielomatosas resistentes a substâncias que já tenham sido administradas. A Associação Suíça para a Investigação Clínica do Cancro (SAKK) está actualmente a testar esta abordagem em dois ensaios multicêntricos em doentes com mieloma de células plasmáticas recidivantes ou refractárias. Nelfinavir é combinado com lenalidomida/dexametasona num ensaio (SAKK 39/10; https://clinicaltrials.gov: NCT01555281), e com bortezomib/dexametasona no outro (SAKK 39/13; https://clinicaltrials.gov: NCT02188537). Para informações mais detalhadas sobre os resultados de estudos disponíveis e as recomendações de tratamento actuais para a Suíça, consultar também um documento de análise recentemente publicado [11].

Perspectivas para novas terapêuticas

Recentemente, tem-se falado cada vez mais em congressos sobre a perspectiva de uma cura para os doentes com mieloma múltiplo de células plasma. Imunoterapias de vários tipos (IMiDe, terapias de anticorpos, inibidores de pontos de controlo, células CAR-T, “vacinações”, etc.) suscitam esperança a este respeito. Actualmente, o controlo a longo prazo da doença é já uma realidade e numerosos medicamentos, alguns com novos mecanismos de acção, ou já foram aprovados pela FDA e pela EMA ou estão pelo menos numa fase avançada de testes clínicos. Isto aplica-se ao tratamento de primeira linha do mieloma de plasmócitos recentemente diagnosticado (NDMM), bem como do mieloma de plasmócitos recidivado ou refractário (RRMM) e do mieloma de alto risco de combustão lenta.

Novos inibidores do proteasoma e IMiDe: Quatro novos inibidores do proteasoma intravenoso e oral estão actualmente a ser investigados em NDMMN e RRMM. Destes, os dados da fase III já estão disponíveis para o carfilzomib (i.v.) (ASPIRE), com mais a seguir, e os ensaios da fase III também estão actualmente em curso para o ixazomib (p.o.) (TOURMALINE-MM1, -MM2, -MM3). A pomalidomida também está a ser investigada em novas e eficazes terapias combinadas.

Terapias de anticorpos: Os antigénios alvo mais comuns são CD38, SLAMF7 (CS1), CD138 e BCMA. O anticorpo anti-CD38 daratumumab e especialmente o anticorpo anti-CS1 elotuzumab já foram muito bem estudados. Os dados da Fase III estão disponíveis para elotuzumab, que deve ser combinado com outros medicamentos para alcançar a eficácia, em RRMM (ELOQUENT-2). Os mesmos epitopos em células plasmáticas também podem ser usados para imunotoxinas (conjugados anticoagulantes, por exemplo, indatuximab ravtansine) ou para células CAR-T.

Outras classes de substâncias: Os dados da Fase III estão disponíveis no panobinostato inibidor HDAC em RRMM (PANORAMA1). Estão em curso estudos sobre inibidores específicos do HDAC6 (ricolinostato). Os inibidores de pontos de controlo (PD-1 e PD-L1) estão a ser investigados, combinados com outras imunoterapias estimulantes de células T; não foi encontrada eficácia em monoterapia. Devido à frequência da desregulação da ciclinD no mieloma, substâncias que interferem especificamente com o ciclo celular estão a ser investigadas, tais como inibidores CDK (seliclib), inibidores do transporte nucleo-citoplasmático (inibidores SINE, por exemplo selinexor) e fármacos que atacam a proteína do fuso da kinesina (por exemplo filanesib/Arry-520), para esta última existe também um biomarcador (AAG). Além disso, como em outras áreas da hematologia e oncologia, existem abordagens para intervir na transdução de sinal (PI3K/AKT/mTOR, RAF/MEK/ERK, JAK/STAT, NFkB) e para inibir proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-xL) (por exemplo, utilizando ABT-199).  
Devido à abundância de opções terapêuticas, encontrar a combinação e sequência de terapias certas para o paciente certo será crucial no futuro.  

Literatura:

1. Rajkumar SV, et al: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; (12): e538-548.
2. Greipp PR, et al: Sistema de encenação internacional para mieloma múltiplo. J Clin Oncol 2005; 23(15): 3412-3420.
3. Palumbo A, et al: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015; 33(26): 2863-2869.
4. Palumbo A. et al: A avaliação geriátrica prevê a sobrevivência e toxicidade em doentes idosos com mieloma: Um relatório do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo. Sangue 2015; 125(13): 2068-2074.
5. Larocca A, Palumbo A: Como trato doentes com mieloma múltiplo frágil. Sangue 2015.
6. Attal M, et al: Um ensaio prospectivo e randomizado de transplante autólogo de medula óssea e quimioterapia no mieloma múltiplo. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996; 335(2): 91-97.
7. Palumbo A, et al: Transplante autólogo e terapia de manutenção em mieloma múltiplo. N Engl J Med 2014; 371(10): 895-905.
8. Wildes TM, et al: Mieloma múltiplo no adulto mais velho: melhores perspectivas, mais desafios. J Clin Oncol 2014; 32(24): 2531-2540.
9. Terpos E, et al: Recomendações do Grupo de Trabalho Internacional do Mieloma Múltiplo para o tratamento da doença óssea relacionada com o mieloma. J Clin Oncol 2013; 31(18): 2347-2357.
10. Giralt S, et al.: American Society of Blood and Marrow Transplant, European Society of Blood and Marrow Transplant, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network e International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Transplante de medula de sangue Biol 2015.
11. Samaras P, et al.: Situação actual e recomendações actualizadas para o diagnóstico e tratamento do mieloma múltiplo na Suíça. Swiss Med Wkly 2015: 145: w14100.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2016; 4(1): 24-29