À medida que a esperança de vida aumenta, aumenta também o número de pessoas que têm de viver com a doença de Alzheimer. A cura para esta doença continua impossível, mas vários medicamentos provaram a sua eficácia na área da deficiência cognitiva e não cognitiva associada à doença de Alzheimer – tais como os inibidores da colinesterase, memantine e o extracto de Ginkgo biloba EGb 761®. Este último foi investigado em vários estudos e demonstrou recentemente um benefício cognitivo adicional em combinação com inibidores de colinesterase.
Vários estudos dão razões para crer que o EGb 761® e os inibidores da colinesterase são igualmente eficazes para retardar a progressão dos sintomas [1]. Um estudo exploratório aleatório e duplo-cego de 2009 [2] investigou esta tese e comparou os efeitos do tratamento e tolerabilidade do EGb 761® e do donepezil, um inibidor de colinesterase de segunda geração, em combinação e como monoterapia. O principal objectivo era estabelecer uma base para novas investigações e hipóteses.
Incluíam 96 pacientes ambulatórios com 50 anos ou mais, que eram
- preenchia os critérios NINCDS/ADRDA para a provável doença de Alzheimer (AD),
- uma pontuação inferior a 36 no teste TE4D-Cog (teste de despistagem da demência) e
- atingiu um valor inferior a 6 no chamado teste de “desenho de relógio” (CDT) e
- mostrou uma pontuação entre 9 e 23 no chamado Teste Curto da Síndrome (SKT), uma bateria de testes cognitivos validados por várias culturas, indicando uma demência ligeira a moderada.
O número de mais de 90 pacientes, com cerca de 30 pacientes por grupo de tratamento, foi considerado suficientemente grande para tirar conclusões iniciais e para estimular mais investigação.
O TE4D foi preferido ao Mini-Mental Status Examination (MMSE) como um teste de rastreio porque pode distinguir mais sensivelmente e especificamente entre pacientes com demência e participantes saudáveis no controlo. Além disso, tiveram de estar presentes sintomas neuropsiquiátricos, o que foi determinado com uma pontuação de pelo menos cinco na escala de 12 pontos do “Inventário Neuropsiquiátrico” (NPI).
Durante um período de 22 semanas, os pacientes, aleatorizados em três grupos de estudo cegos, receberam uma das seguintes medicações.
Grupo 1 (n=31): EGb 761® (240 mg/tgl.)
Grupo 2 (n=33): Donepezil (inicialmente 5 mg, depois após quatro semanas 10 mg/tgl.)
Grupo 3 (n=32): EGb 761® e donepezil combinados nas mesmas doses.
A dosagem correspondeu à utilização habitual destas substâncias. No caso de efeitos secundários associados à terapia sob o donepezil, a dosagem poderia ser reduzida para 5 mg sem interromper a cegueira.
Resultados: A mudança da linha de base para o final de 22 semanas e as taxas de resposta foram as mesmas em todos os três grupos de tratamento. Isto significa que não houve diferença clínica significativa entre o donepezil, EGb 761® e a combinação em qualquer uma das escalas utilizadas para medir a eficácia. Foram observadas melhorias relevantes na funcionalidade cognitiva (definida como uma diminuição de pelo menos quatro pontos na pontuação total SKT) no grupo 1 em 36, no grupo 2 em 38 e no grupo 3 em 45% (p>0,40 para todas as comparações de pares, teste de qui-quadrado de dois lados).
O progresso nas competências de vida diária (ADL, subponto da escala Gottfries-Bråne-Steen [GBS]) foi encontrado no grupo 1 em 36, no grupo 2 em 34 e no grupo 3 em 39% (p>0,70).
Foram observadas melhorias globais (pontuação total da GBS) em 68, 63 e 77% dos pacientes dos respectivos grupos (p>0,19).
O tratamento combinado mostrou uma superioridade relativamente consistente mas não significativa em comparação com as duas monoterapias. Não houve diferenças entre eles em termos de eficácia, mas houve diferenças em termos de segurança: o número de efeitos secundários provavelmente associados à terapia foi significativamente menor com o EGb 761® (p<0,01). A terapia combinada também tendeu a ter menos efeitos secundários do que a monoterapia donepezil . Os efeitos secundários mais comuns foram dores de cabeça, insónia, diarreia e fadiga.
Aumento da eficácia da combinação?
Enquanto o estudo acima mencionado apenas deu inicialmente indicações de que um tratamento combinado anti-demência com um extracto de Ginkgo biloba poderia oferecer um benefício clínico, recentemente apareceu um estudo de coorte [3] que provou o benefício cognitivo adicional. Os dados para esta análise provêm do chamado estudo ICTUS, um estudo de coorte prospectivo multicêntrico que visava investigar o curso clínico, os efeitos do tratamento e o impacto socioeconómico da doença de Alzheimer na Europa. A hipótese de que o extracto de Ginkgo biloba como coadjuvante da terapia convencional de inibidores de colinesterase de primeira linha existente proporcionaria um benefício adicional foi testada utilizando alterações a longo prazo no MMSE, na subescala de Avaliação de Doenças de Alzheimer (ADAS-Cognitive Scale-Cognitive) e na escala ADL. Os valores foram recolhidos no momento da medição de base, após seis meses e após um ano. A análise foi baseada nos dois grupos de medicamentos seguintes:
Grupo 1 (n=799): Os pacientes que recebem apenas inibidores de colinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina).
Grupo 2 (n=29): Os doentes que receberam inibidores de colinesterase e adicionalmente um extracto de Ginkgo biloba (EGb 761®), a maioria (56%) deles com uma dose de 120 mg/tgl.
Os pacientes em memantine e aqueles que alternaram entre terapias durante o período de seguimento não foram considerados para a presente análise. Isto permite uma concepção tão semelhante quanto possível aos ensaios clínicos (=dois grupos com medicação diferente durante um período de tempo especificado).
Resultados: 828 pacientes foram incluídos na análise actual. As alterações na MMSE durante doze meses no segundo grupo diferiram significativamente das do grupo 1 (monoterapia inibidora da colinesterase), ou seja, os valores sob a combinação foram mais elevados do que sob monoterapia. Após seis meses, esta diferença ainda não era visível. A escala ADAS-Cog mostrou uma tendência semelhante para a superioridade da combinação, embora não tenha alcançado significado estatístico. Isto também não pôde ser demonstrado na escala ADL.
Discussão
O pressuposto de que o EGb 761® oferece um benefício adicional em combinação com um inibidor de colinesterase em comparação com a monoterapia serve de estímulo para a continuação da investigação. Se a equivalência das duas classes de substâncias no que diz respeito à atenuação da progressão dos sintomas em AD suave a moderada tiver sido provada várias vezes em estudos controlados por placebo, a questão da combinação permanece em grande parte em aberto. Os dois estudos acima mencionados tentam colmatar esta lacuna, estabelecendo uma base para novas hipóteses. Yancheva et al. [2] em comparação com a monoterapia, inicialmente havia apenas uma tendência para uma melhor eficácia. Em Canevelli et al. [3], o benefício foi também apoiado com significado estatístico numa variável de resultados extremamente importante e frequentemente utilizada, nomeadamente o MMSE. Este resultado é promissor, especialmente no que diz respeito à aparente melhor tolerabilidade da combinação em comparação com a monoterapia com inibidores de colinesterase, mas é claro que subsistem limitações: por exemplo, o tamanho da amostra no primeiro estudo era muito pequeno, o que não permite quaisquer conclusões claras. No entanto, parece pelo menos possível que dois medicamentos com vias de acção diferentes também alcancem uma maior eficácia. No segundo estudo, devido à natureza de coorte, faltava um controlo efectivo e os dois grupos diferiam significativamente na linha de base de formas importantes (educação, ADAS-Cog). Além disso, os estudos não são directamente comparáveis porque foram utilizados diferentes instrumentos para fazer o levantamento da saúde cognitiva. Consequentemente, os resultados devem primeiro ser verificados em ensaios clínicos controlados em grande escala.
O facto de Canevelli et al. [3] nas outras duas variáveis poderiam também estar relacionadas com a dosagem, uma vez que esta variava e se situava no extremo inferior da gama de dosagem utilizável com uma maioria de 120 mg EGb 761® (dosagem recomendada de acordo com a informação Swissmedic [4]: 120-240 mg/dia).
Literatura:
- Wettstein A: Inibidores da colinesterase e extractos de Gingko – são eles comparáveis no tratamento da demência? Comparação de estudos de eficácia controlados por placebo publicados com pelo menos seis meses de duração. Fitomedicina 2000 Jan; 6(6): 393-401.
- Yancheva S, et al.: extracto de Ginkgo biloba EGb 761, donepezil ou ambos combinados no tratamento da doença de Alzheimer com características neuropsiquiátricas: Um ensaio exploratório aleatório, duplo-cego. Envelhecimento & Saúde Mental 2009; 13(2): 183-190.
- Canevelli M, et al.: Effects of Gingko biloba supplementation in Alzheimer’s diseasepatients receiving cholinesterase inhibitors: Dados do estudo ICTUS. Fitomedicina (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2014.01.003.
- Informação técnica Tebokan® em www.kompendium.ch.
PRÁTICA DO GP 2014; 9(7): 28-29
