Causas e consequências da perda prematura da função ovariana

Um por cento de todas as mulheres são afectadas por falência ovariana prematura. A causa exacta é muitas vezes desconhecida.

O termo insuficiência ovariana prematura (POI) refere-se à perda prematura da função ovariana antes dos 40 anos de idade com a ocorrência consecutiva combinada de hipogonadismo hipergonadotrópico e amenorreia primária/secundária.

Presume-se que a prevalência de POI seja de 1% da população feminina antes dos 40 anos e 0,1% antes dos 30 anos de idade. A menopausa entre os 40 e 44 anos de idade é chamada “menopausa precoce” e tem uma prevalência de 5%. A menopausa a partir dos 45 anos de idade é considerada regular [1].

Diagnóstico

O POI está presente quando os seguintes critérios de diagnóstico são cumpridos:

Amenorreia primária ou secundária ≥4 meses
Idade <40 anos de vida
FSH >U/l, duas medições a um intervalo de ≥25 4 semanas

O Quadro 1 dá uma visão geral dos esclarecimentos de diagnóstico.

Etologia

POI idiopático: Na grande maioria dos POI (85-90%), nenhuma causa exacta pode ser identificada. A isto chama-se POI idiopático [1].

PDI de causa genética: As anomalias cromossómicas são detectáveis em 10-13% de todos os pacientes com PDI. A maioria (94%) são aberrações cromossómicas X numéricas e/ou estruturais (por exemplo, síndrome de Turner) [1]. Em casos de disgénese gonadal com ADN cromossómico Y detectável, recomenda-se a gonadectomia profiláctica devido ao risco significativamente aumentado (45%) de desenvolvimento de uma malignidade gonadal durante o curso da doença [2]. A cariotipagem deve ser realizada em todas as mulheres com POI não iatrogénico [1].

A síndrome do X frágil (síndrome de Martin Bell) é a causa mais comum de retardamento mental hereditário. Esta doença dominante ligada ao X com penetração reduzida no sexo feminino é causada por uma mutação no gene FMR1 (“fragile-X-mental-retardation 1”) no braço longo do cromossoma X. Na presença de uma pré-mutação, existe um risco de 13-26% de desenvolvimento de PI nas fêmeas, mas não na presença de uma mutação total. Em doentes com POI esporádico, é de esperar uma prevalência de uma pré-mutação FraX de 0,8-7,5%, em doentes com uma história familiar positiva para POI até 13% [3]. A exclusão genética de uma pré-mutação FraX é indicada em todos os pacientes com IPP [1].

POI autoimunologicamente causado: Em cerca de 5% de todas as madrinhas com POI, o quadro clínico é causado por danos autoimunologicamente causados ao ovário. Na maioria dos POIs auto-imunes, outros órgãos estão envolvidos no processo auto-imune, para além do ovário, como parte de uma síndrome auto-imune poliglandular tipo 1/2. A auto-imunidade dirigida contra o córtex adrenal é encontrada em 60-80% e contra a glândula tiróide em 14-27%. A biopsia do ovário para o diagnóstico de POI auto-imunológico é considerada obsoleta. A detecção serológica dos chamados SCA (anticorpos de células esteróides), tais como, por exemplo 21OH-Ak (21-hydroxylase-Ak) ou alternativamente ACA/NNR-Ak (adrenocortical Ak/adrenal cortical Ak), que são todas dirigidas contra as enzimas envolvidas na síntese de hormonas esteróides e, portanto, potencialmente contra o córtex adrenal, ovário, testículos e placenta, é o marcador com a maior sensibilidade diagnóstica para uma IOP autoimunológica. Consequentemente, o rastreio para 21OH-Ak ou, em alternativa, ACA/NNR-Ak deve ser oferecido a todos os pacientes com IPP idiopática. Além disso, o rastreio da tiróide A (TPO A) é indicado em todos os doentes com POI idiopático [1].

POI como resultado de intervenções iatrogénicas (quimioterapia, radioterapia, cirurgia): As quimioterapias citotóxicas têm um grau variável de efeito gonadotóxico, dependendo da substância activa utilizada, da dose cumulativa e da idade do paciente, o que por sua vez está associado a um risco acrescido de desenvolvimento de POI.

Do mesmo modo, dependendo da dose de radiação, do campo de radiação e da idade do paciente, a radioterapia prejudica a função ovariana até ao POI.
Intervenções cirúrgicas na área dos ovários, tais como o descasque dos endometriomas na endometriose, levam também a uma idade menopausal significativamente mais baixa, bem como a um aumento do risco de POI [4,5] devido à perda associada de tecido ovariano saudável com uma redução consecutiva da reserva ovariana.

Consequências a curto prazo do POI

Tal como na menopausa regular, a intensidade dos sintomas relacionados com a deficiência de estrogénios varia com o POI. A gama estende-se de pacientes completamente assintomáticos que só se apresentam para esclarecimento de amenorreia a pacientes que sofrem consideravelmente. Os sintomas típicos da menopausa incluem queixas vasomotoras no sentido de afrontamentos e surtos de suor, perturbações do sono, exaustão física e mental, atrofia urogenital com queixas no sentido de uma bexiga hiperactiva, incontinência de stress, secura vaginal com dispareunia consecutiva, infecções recorrentes do tracto urinário, problemas sexuais com falta de libido e alterações na satisfação sexual, queixas difusas das articulações e músculos e um humor depressivo. Dependendo dos sintomas, a substituição sistémica e, se necessário, aditiva de estrogénios locais é utilizada terapeuticamente. No entanto, mesmo os pacientes com IPP assintomáticos requerem uma HRT sistémica consistente para prevenir as consequências negativas a longo prazo da deficiência prematura de estrogénios na saúde cardiovascular, metabolismo ósseo e função cognitiva [6].

Efeitos a longo prazo do POI

Saúde cardiovascular: Como resultado da perda prematura do efeito estrogénio de protecção cardiovascular, os pacientes com IPP têm um risco significativamente aumentado de doença cardiovascular e mortalidade cardiovascular [7]. Recomenda-se iniciar a substituição por esteróides sexuais o mais cedo possível e continuar até à idade média regular da menopausa de 52 anos, a fim de contrariar o aumento do risco cardiovascular da melhor forma possível [1].

Saúde óssea: A influência benéfica dos estrogénios na regulação do metabolismo ósseo e na manutenção da estrutura óssea, bem como as consequências negativas da menopausa natural sobre a densidade óssea e o risco de fractura são bem conhecidas. Foi demonstrado que o POI está associado a uma densidade óssea reduzida devido à deficiência de estrogénio. Isto permite-nos concluir que o POI está consecutivamente associado a um risco acrescido de fractura, mesmo que esta suposição ainda não possa ser suficientemente fundamentada por estudos no momento actual [8]. Ao diagnosticar o POI, recomenda-se a realização de um scan DXA para determinar a densidade óssea basal. No caso de uma densidade óssea normal adequada à idade e iniciação de uma HRT suficientemente doseada, não é necessária uma repetição do exame DXA [1].

A terapia de reposição de estrogénios é o tratamento de escolha tanto para a prevenção como para o tratamento da osteoporose em pacientes com POI. Consequentemente, recomenda-se o início mais precoce possível da HRT e a sua continuação até à idade média da menopausa fisiológica [6].

Fertilidade, gravidez e riscos obstétricos: a HRT não é contraceptiva e pode/deve, portanto, ser recomendada a todos os pacientes com o desejo de ter filhos. É favorecido um regime sequencial para a procriação positiva. Em contraste, os doentes para os quais a gravidez não é uma opção requerem uma anticoncepção segura [1].

Como resultado do surto intermitente de actividade ovariana, especialmente inicialmente, não pode ser completamente excluída a hipótese de uma gravidez espontânea ocorrer com POI, embora seja muito pequena. A hipótese de concepção espontânea diminui naturalmente com a duração da amenorreia. Uma revisão sistemática sobre a fertilidade e os resultados da gravidez em POI encontrou uma probabilidade de concepção espontânea de 5-10%. 80% destas gravidezes resultaram em nascimento vivo, em 20% houve um aborto – números que não são diferentes das mulheres normalmente férteis [9].

Actualmente, não se conhecem intervenções reprodutivas que melhorem de forma fiável a actividade ovariana e, consequentemente, a taxa de concepção espontânea no POI. Não é de esperar uma resposta ovariana à estimulação com gonadodropinas e/ou indução da ovulação devido à reserva de oócitos esgotada com gonadotropinas consecutivamente já de si elevadas endógenas. Uma vez feito um diagnóstico de POI, a opção de protecção da fertilidade também passou consequentemente. A doação de ovos é uma opção realista e bem estabelecida para os doentes com IPP ainda ficarem grávidas [1].

Saúde neurológica: Vários grandes estudos observacionais encontraram um risco acrescido de declínio da função cognitiva ou do desenvolvimento da demência em doentes com POI. O risco de défice cognitivo aumentou quanto mais jovem era o paciente na altura do diagnóstico. Em doentes que tinham recebido terapia de reposição de estrogénios até aos 50 anos de idade, não foi possível encontrar nenhuma deficiência mental nem um risco acrescido de demência [10, 11]. Consequentemente, a fim de reduzir o risco de uma potencial deficiência hormonal relacionada com a deficiência cognitiva em doentes com IPP, a HRT deve ser administrada pelo menos até à idade média normal da menopausa [1].

Função sexual e urogenital: A terapia de reposição de estrogénios sistémica adequada fornece a base para a função sexual e urogenital normal. Se isto não for suficiente, os estrogénios locais podem ser utilizados como um aditivo. Faltam dados de eficácia e segurança a longo prazo relativamente à suplementação adicional opcional de androgénio [1].

Qualidade de vida: O diagnóstico de POI tem um impacto negativo significativo no bem-estar psicológico e na qualidade de vida da pessoa afectada. Isto deve ser abordado nas discussões e deve ser oferecido apoio psicológico.

Terapia de substituição hormonal

HRT para POI é indicado não só para aliviar sintomas relacionados com a deficiência de estrogénio, tais como queixas vasomotoras, mas também por razões profilácticas. Pelo menos a dose padrão de HRT deve ser recomendada aos doentes com IPP para a prevenção primária de doenças cardiovasculares e para a protecção óssea e neuroprotectora até atingirem a idade média da menopausa fisiológica [1].

Substância activa: Por um lado, utiliza-se o HRT clássico (estrogénio: estradiol) e, por outro lado, contraceptivos orais combinados (estrogénio: etinilestradiol). Tanto as progesteronas sintéticas como a progesterona micronizada “bioidenizada”, cada uma em doses de transformação, podem ser utilizadas para protecção endometrial.

Regime: Para evitar, tanto quanto possível, sintomas de deficiência de estrogénio, recomenda-se a terapia de reposição contínua de estrogénio. A grande maioria das preparações HRT aprovadas satisfazem este requisito, mas não a maioria dos anticoncepcionais hormonais aprovados. Não é invulgar que mulheres com POI sobre anticoncepção oral combinada no regime 21/7 sejam sintomáticas no intervalo sem pílulas. Consequentemente, se houver necessidade de anticoncepção, é aconselhável prescrever comprimidos no regime 24/4 ou 26/2 ou no ciclo longo.

Levanta-se agora a questão se a administração aditiva de progestinas é melhor feita de forma contínua ou cíclica. Em princípio, ambos os regimes de HRT podem ser utilizados, dependendo da preferência do paciente. Como resultado da actividade ovariana, que muitas vezes se eleva de forma intermitente, especialmente inicialmente, pode ocorrer hemorragia vaginal imprevisível repetidamente com um regime combinado contínuo. Devido ao sangramento regulado da retirada da hormona quando se utiliza um regime sequencial, tal regime é frequentemente preferido pelos doentes, pelo menos inicialmente. Do mesmo modo, nas mulheres com um desejo positivo de ter filhos, uma vez que um regime sequencial imita melhor o ciclo endometrial regular com uma alternância cíclica de fases de proliferação e secreção. O desejo de amenorreia é satisfeito com o regime combinado contínuo, que é superior ao regime sequencial em termos de segurança endometrial [1].

Forma de dosagem: Os dados sobre HRT em mulheres na menopausa oportuna mostram que os estrogénios orais aumentam significativamente o risco de VTE. Esta é a vantagem da terapia com estrogénios transdérmicos, que não afecta este risco [17]. Em contraste com a forma oral de administração, a aplicação transdérmica de estradiol pode contornar o efeito de primeira passagem no fígado e, consequentemente, impedir a deslocação do equilíbrio hemostaseológico para a procoagulação. Embora faltem dados sobre POI, a administração transdérmica de estrogénios é preferível em doentes em risco de TEV [1].

Cancro da mama – o risco mais temido: De acordo com os dados actuais, as pacientes com IOP têm mesmo um risco significativamente menor de cancro da mama em comparação com o grupo de controlo. Isto deve-se muito provavelmente à deficiência prematura de esteróides sexuais que inevitavelmente acompanha o POI. As mulheres com POI devem ser tranquilizadas de que, de acordo com os dados actuais, a HRT antes da idade normal/fisiológica da menopausa não aumenta o risco de cancro da mama em comparação com a população normal. O facto de a HRT aplicada a doentes após os 50 anos de idade aumentar significativamente o risco de cancro da mama, dependendo da duração da terapia, não deve ser extrapolada para doentes com POI [1,6].

Mensagens Take-Home

A insuficiência ovariana prematura requer um diagnóstico abrangente: anamnese (quimioterapia, radioterapia, operações), esclarecimento de causas genéticas, exclusão de uma síndrome autoimune poliglandular.
Quando é feito um diagnóstico, recomenda-se a realização de um scan DXA para determinar a densidade óssea basal.
Faltam abordagens terapêuticas causais.
A terapia de reposição hormonal (HRT) é indicada até se atingir a idade média regular da menopausa para contrariar as consequências negativas, relacionadas com a deficiência de estrogénios a longo prazo da condição sobre a saúde óssea, o sistema cardiovascular e a função cognitiva.

Literatura:

European Society for Human Reproduction and Embyology (ESHRE) Guideline Group on POI, et al: ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016; 31(5): 926-937.
Michala L, et al: Síndrome de Swyer: apresentação e resultados. BJOG 2008; 115(6): 737-741.
Wittenberger MD, et al: A pré-mutação e reprodução da FMR1. Fertil Steril 2007; 87(3): 456-465.
Raffi F, Metwally M, Amer S: O impacto da excisão do endometrioma ovariano na reserva ovariana: uma revisão sistemática e uma meta-análise. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(9): 3146-3154.
Coccia ME, et al: A cirurgia do ovário para endometriomas bilaterais influencia a idade na menopausa. Hum Reprod 2011; 26(11): 3000-3007.
Hamoda H: British Menopause Society and Women’s Health Concern: The British Menopause Society and Women’s Health Concern recommendations on the management of women with premature ovarian insufficiency. Post Reprod Health 2017; 23(1): 22-35.
Roeters van Lennep JE, et al: Risco de doenças cardiovasculares em mulheres com insuficiência ovariana prematura: Uma revisão sistemática e meta-análise. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(2): 178-186.
Kanis JA, et al: Uma revisão sistemática dos limiares de intervenção com base no FRAX: Um relatório preparado para o Grupo Nacional de Orientação da Osteoporose e para a Fundação Internacional da Osteoporose. Arco Osteoporos 2016; 11(1): 25.
van Kasteren YM, Schoemaker J: Falha ovariana prematura: uma revisão sistemática sobre intervenções terapêuticas para restaurar a função ovariana e alcançar a gravidez. Hum Reprod Update 1999; 5(5): 483-492.
Rocca WA, et al.: Aumento do risco de deficiência cognitiva ou demência em mulheres que foram submetidas a ooforectomia antes da menopausa. Neurologia 2007; 69(11): 1074-1083.
Phung TK, et al: Hysterectomy, oophorectomy and risk of dementia: um estudo de coorte histórico a nível nacional. Dement Geriatr Cogn Disord 2010; 30(1): 43-50.
Langrish JP, et al: Efeitos cardiovasculares de regimes fisiológicos e de substituição de esteróides sexuais padrão em insuficiência ovariana prematura. Hipertensão arterial 2009; 53(5): 805-811.
Crofton PM, et al: Substituição de esteróides fisiológicos versus esteróides sexuais padrão em mulheres jovens com falha ovariana prematura: efeitos na aquisição e rotação da massa óssea. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73(6): 707-714.
Cartwright B, et al: Terapia de Substituição Hormonal contra a Pílula Contraceptiva Oral Combinada em Falha de Ovário Precoce: Um ensaio aleatório controlado dos efeitos sobre a densidade mineral óssea. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(9): 3497-3505.
Mueck AO: Terapia de reposição hormonal pós-menopausa e doença cardiovascular: o valor do estradiol transdérmico e da progesterona micronizada. Climatério 2012; 15(Suppl 1): 11-17.
Davey DA: HRT: algumas questões clínicas não resolvidas no cancro da mama, cancro endometrial e insuficiência ovárica prematura. Womens Health (Lond) 2013; 9(1): 59-67.
Canonico M, et al: Terapia de substituição hormonal e risco de tromboembolismo venoso em mulheres na pós-menopausa: revisão sistemática e meta-análise. BMJ 2008; 336(7655): 1227-1231.