No rápido desenvolvimento de novas opções terapêuticas em oncologia, a imunoterapia tem uma alta prioridade. Assim, as células CAR T são também uma abordagem promissora para o tratamento de cancros avançados. Estes já estão a ser utilizados actualmente, especialmente no tratamento de linfomas e TODOS. Contudo, o tratamento com a própria célula imunitária armada do paciente está também a suscitar esperanças em várias outras áreas de aplicação, mesmo que ainda haja alguns obstáculos a ultrapassar antes de se tornar amplamente disponível.
No contexto da imunoterapia, as células T quiméricas receptoras de antigénios, as chamadas células T CAR, estão a tornar-se cada vez mais importantes. Estas são células T manipuladas do próprio paciente, que são obtidas por leucaférese de células T semelhante ao transplante de células estaminais autólogas. Estas células são armadas implantando um receptor que pode ser dirigido contra vários antigénios de células tumorais de superfície, expandido in vitro e depois infundido no paciente. Uma nova expansão das células T da CAR tem então lugar no corpo, da qual depende essencialmente a resposta à terapia. Por outras palavras, as células T do próprio paciente são reprogramadas de tal forma que podem reconhecer células tumorais e depois destruí-las eficientemente.
O receptor da célula T quimérica, o elemento chave da engenharia genética da célula T CAR, é um produto artificial constituído por três partes. A parte superficial actua como um anticorpo e medeia a ligação a uma proteína de superfície específica. Determina assim a especificidade da célula T. Existe também um domínio regulador que desempenha um papel importante na actividade e sobrevivência da célula, e o chamado complexo receptor de células T, através do qual é desencadeada a destruição da célula alvo. A terapia com células T de CAR baseia-se na presença de antigénios de superfície de carga como o CD19 em linfomas agressivos ou BCMA (Antígeno de Maturação de Células B) no mieloma múltiplo.
Procedimento para tratamento com células CAR T
A produção de células CAR T como medicamentos vivos e individuais é extremamente complexa e requer uma boa cooperação entre os hospitais e a indústria farmacêutica. Depois de os linfócitos terem sido recolhidos, geralmente em regime ambulatório, são reprogramados no laboratório. Neste processo, o receptor de células T é introduzido no genoma por meio de um vector viral e as células são multiplicadas in vitro. Este passo leva cerca de três semanas. Antes das células serem devolvidas, o paciente é submetido a quimioterapia preparatória com o objectivo de destruir os linfócitos para assegurar a difusão mais eficiente das células T da CAR infundidas posteriormente. Estes chegam aos gânglios linfáticos no primeiro dia após a infusão e começam a dividir-se no dia 7. Por esta razão, podem esperar-se efeitos e também efeitos secundários a partir do 7º dia. Uma estadia hospitalar de duas a três semanas é geralmente necessária para a quimioterapia preparatória, infusão de células T da CAR e acompanhamento. Nos EUA, estas etapas já são executadas em regime ambulatório, o que poderia ser também uma possibilidade na Suíça no futuro. A actividade das células T da CAR pode ser medida no sangue. Isto é importante para contrariar os diagnósticos de imagem prematuros.
A experiência dos últimos anos mostra que por vezes podem ser necessárias várias aféreses para obter linfócitos. Isto deve-se ao complexo processo de produção, que pode falhar, entre outras coisas, devido à selecção das células T. Para que o paciente receba o produto, devem ser garantidas certas características de qualidade, tais como uma certa viabilidade das células. Os valores de corte aplicáveis são objecto de investigações actuais e influenciam as hipóteses de sucesso e segurança, por um lado, mas também a acessibilidade da terapia, por outro.
Diferentes receptores quiméricos de células T e a sua introdução
Actualmente, as três empresas Novartis, Gilead e Celgene oferecem células CAR T. Os diferentes produtos diferem no domínio regulamentar, bem como no modo de transferência de genes. Dependendo do co-estimulador, ou seja, do domínio regulador do receptor da célula T, a função, diferenciação, metabolismo e tempo de sobrevivência da célula T da CAR variam [1]. Tolerabilidade e efeitos secundários também parecem depender fortemente do domínio da co-estimulação. Dependendo da empresa, o apheresate deve ser enviado em congelado ou quente. Do mesmo modo, volumes alvo de aférese e o número de células vitais infundidas são diferentes. Esta diversidade de produtos resulta na necessidade de estabelecer diferentes processos no hospital, o que contribui para a complexidade da terapia.
Actualmente, dois produtos, ambos dirigidos contra o antigénio de superfície CD19, são aprovados na Suíça para utilização fora dos ensaios. As indicações são linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma primário mediastinal de células B, e células B TODAS, todos em recidiva ou refractários [2]. Para DLBCL, as estimativas sugerem que 80 a 90 pacientes serão elegíveis para a terapia celular CAR T na Suíça em 2020. No caso de TODOS, há provavelmente muito menos, cerca de 5 pacientes. Os estudos sobre a utilização fora destas doenças, noutros grupos de doentes e em várias combinações, por exemplo com pembrolizumab, estão em pleno andamento. Estes incluem a utilização em leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo e também tumores sólidos. Por exemplo, o antigénio de maturação das células B BCMA, que é expresso nas células do mieloma múltiplo, parece ser um alvo promissor para novas terapias.
O tratamento com células CAR T é caro e os custos, que ascendem a cerca de 275.000 dólares americanos nos EUA, são secretos na Suíça. Isto levanta várias questões quando se introduzem os produtos no mercado. Enquanto alguns países, como a Áustria, confiam em directrizes claras para assegurar a justiça distributiva, o acesso na Suíça tem sido até agora pouco regulamentado e é tratado de forma diferente pelos vários centros e companhias de seguros de saúde.
Eficácia e efeitos secundários das células CAR T
Os estudos centrais em pacientes pré-tratados com linfomas agressivos mostraram taxas de remissão de 50-80%. Estes dados sobre a eficácia correspondem a observações anteriores da prática. A experiência clínica inicial indica que a eficácia parece ser mais elevada com uma menor carga tumoral, o que defenderia a utilização de células CAR T mais cedo no curso da doença. Até 33% dos pacientes incluídos morreram durante a produção das células T da CAR, o que foi frequentemente atrasado por erros de produção. Em DLBCL, a resposta no 3º mês após a infusão demonstrou ter significado prognóstico. Os pacientes que responderam à terapia nesta altura tinham uma elevada probabilidade de que o efeito durasse. Numa análise de subgrupo, tornou-se claro que a terapia era tão eficiente em doentes com mais de 65 anos de idade como em doentes mais jovens e que a sobrevivência sem progressão era ainda mais longa.
Os efeitos secundários conhecidos da terapia com células T de CAR incluem síndrome de libertação de citocinas (CRS), síndrome de encefalopatia relacionada com células T de CAR (CRES), neurotoxicidade, linfoma e citopenias. O CRS ocorre normalmente 5-14 dias após a infusão e pode ser suave a fulminante. O tratamento é principalmente sintomático com redução da febre e hidratação. Em casos graves, são utilizados tocilizumab e possivelmente esteróides. Por vezes são também necessários vasopressores e ventilação.
Apesar das preocupações justificadas, foi demonstrado que estas terapias não afectam a eficácia das células T da CAR. No CRES, cujo mecanismo ainda é pouco claro, ocorrem perturbações cognitivas, convulsões, papilloedema e edema cerebral. Este efeito secundário específico da terapia com células T de CAR pode ocorrer em conjunto com o CRS ou posteriormente e durar horas a semanas. O CRES é reversível na maioria dos casos e é também tratado com corticosteróides. As células CAR-T podem ser detectadas no sangue por até cinco anos. Existe portanto um risco de multiplicação descontrolada, razão pela qual todos os pacientes devem ser notificados e registados no registo EBMT.
Um olhar sobre o futuro
Coloca-se a questão se os linfócitos estranhos também podem ser utilizados para produzir células CAR T. Isto permitiria a um maior número de pacientes aceder à terapia, simplificar a repetição da terapia e acelerar o processo de fabrico. Além disso, poder-se-ia assegurar que as células utilizadas são linfócitos saudáveis. Contudo, a produção de tais células alogénicas CAR T é extremamente complexa, uma vez que a doença enxerto-versus-hospedeiro deve ser evitada, o que requer, entre outras coisas, a remoção do próprio receptor de células T da célula.
Outra opção para o futuro é a produção de células T duplas CAR T, ou seja, células T com múltiplas especificidades. Tais células poderiam desempenhar um papel importante em caso de resistência. Para além das diferentes opções de produção, a localização da produção será também um problema no futuro. A proximidade geográfica poderia encurtar o tempo de produção e simplificar a logística de fabrico. A questão dos custos permanece em aberto, para a qual é desejável uma solução uniforme e transparente. Há também uma falta de comparações directas entre os diferentes produtos neste momento.
Fonte: Forum de Educação Médica Continuada (FOMF), Refresher, Immunoncologics and Targeted Therapies – Presentation on CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. U. Novak, Médico Oncologia Médica Chefe no Inselspital Bern.
Literatura:
- van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M: A farmacologia dos receptores de antigénios quiméricos de segunda geração. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7): 499-509.
- swissmedic Swiss Agency for Therapeutic Products [Disponível a partir de: www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 34-35 (publicado 21.9.20, antes da impressão).
