Embora os agonistas dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 tenham sido utilizados com sucesso no tratamento da diabetes durante algum tempo, existem agora substâncias activas que activam não só o recetor do GLP-1, mas também o recetor do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP). Os agonistas duplos GLP-1/GIP são considerados novos fármacos promissores para o tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2.
As incretinas, como o péptido 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou o péptido inibitório gástrico (GIP), são hormonas intestinais que promovem a libertação de insulina. A hormona peptídica GIP é libertada do duodeno para o sangue após uma refeição. Juntamente com o GLP-1, o GIP estimula a secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Em diabéticos de tipo 2 com excesso de peso e com um índice de massa corporal (IMC) ≥28 kg/m2, as actuais recomendações de tratamento da Sociedade Suíça de Diabetologia e Endocrinologia (SGED) aconselham uma combinação precoce de metformina com agonistas dos receptores GLP-1 (GLP-1-RA), uma vez que estes últimos demonstraram maiores efeitos do que os inibidores SGLT-2 (SGLT-2-i) em termos de redução de peso [1]. Os GLP-1-RAs com elevada potência para perda de peso incluem o semaglutide ou, em doses mais elevadas, o liraglutide e o dulaglutide [1]. Em ensaios clínicos, o semaglutido numa dose de 2,4 mg e o novo agonista GLP-1/GIP tirzepatide tiveram, até à data, os melhores resultados neste domínio. Na Suíça, o tirzepatide foi aprovado para o tratamento de adultos diabéticos de tipo 2 desde setembro de 2022 [2].
O primeiro agonista GLP-1/GIP convence em pessoas com excesso de peso com e sem diabetes
O estudo SURPASS-1 investigou a eficácia e segurança da tirzepatide (5 mg /10 mg/15 mg) em comparação com placebo em adultos com diabetes tipo 2 [3]. Após 40 semanas de tratamento, a tirzepatide nas três doses resultou em reduções acima da média da glicemia e do peso corporal, em comparação com os valores de referência. Os participantes tinham uma duração média de diabetes de 4,7 anos, uma HbA1c inicial de 7,9% e um peso inicial de 85,9 kg. A tirzepatide resultou numa redução da HbA1c de 1,87% (5 mg), 1,89% (10 mg) e 2,07% (15 mg), respetivamente, em comparação com um aumento de +0,04% na condição placebo. Verificou-se igualmente um efeito dose-dependente na redução do peso: -7,9% (5 mg), -9,3% (10 mg) e -11,0% (15 mg). Isto corresponde a uma clara superioridade em relação ao placebo (-0,9%).
No estudo SURPASS-5, adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada receberam tirzepatide como adjuvante da insulina glargina e da metformina. Dos 475 diabéticos tipo 2 aleatorizados (44% do sexo feminino; idade média de 60,6 anos; HbA1c média de 8,31%), 451 foram submetidos a todo o estudo [4]. Os critérios de inclusão incluíram uma HbA1c de base de 7,0% a 10,5% (53-91 mmol/mol), um IMC de pelo menos 23 e terapia com doses estáveis de insulina glargina uma vez ao dia (>20 UI/d ou >0,25 UI/kg/d) com ou sem metformina (≥1500 mg/d). Em todas as doses de tirzepatide (5 mg/10 mg/15 mg), foi conseguida uma redução de peso considerável desde o início até à semana 40, enquanto no braço placebo, pelo contrário, se registou um ligeiro aumento de peso (fig. 1, fig. 2) . O agonista duplo GLP-1/GIP foi igualmente convincente em termos de controlo glicémico. A alteração média na HbA1c foi de -2,11%, -2,40% e -2,34% nos braços do estudo com tirzepatide nas doses acima, respetivamente. Na condição placebo, o valor correspondente foi de -0,86%.
Os dados do estudo SURMOUNT-1 [5] mostram que a tirzepatide também é eficaz em doentes obesos sem diabetes. No início do estudo, o peso corporal médio era de 104,8 kg e o IMC médio era de 38,0. 94,5% dos participantes tinham um IMC de pelo menos 30 em diante. Na semana 72 após a linha de base, foi alcançada uma redução de peso de 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg) e 20,9% (15 mg) nos braços do estudo com tirzepatide, correspondendo a uma superioridade significativa em relação ao placebo (p<0,001, todas as doses). Uma redução de peso de, pelo menos 5% alcançado com tirzepatide 5 mg/10 mg/15 mg foi de 85% e 89% e 91% dos participantes no estudo, respetivamente. Em resumo, os GLP-1-RA e o agonista GLP-1/GIP tirzepatide têm um papel importante no tratamento da obesidade e da diabetes.
Literatura:
- Gastaldi G, et al.: Recommendations of the Swiss Society of Endocrinology and Diabetology (SGED/SSED) for the treatment of type 2 diabetes mellitus, 2023, www.sgedssed.ch,(último acesso em 06.06.2023).
- Informações sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 06.06.2023)
- Rosenstock J, et al: Eficácia e segurança de um novo agonista duplo do recetor GIP e GLP-1 tirzepatide em pacientes com diabetes tipo 2 (SURPASS-1): um ensaio duplo-cego, randomizado, fase 3. Lancet 2021; 398(10295): 143-155.
- Dahl D, et al: Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. O Ensaio Clínico Randomizado SURPASS-5. JAMA 2022; 327(6): 534-545.
- Jastreboff AM; Investigadores do SURMOUNT-1. Tirzepatide uma vez por semana para o tratamento da obesidade. N Engl J Med 2022; 387(3): 205-216.
- “Objectivos e benefícios da gestão eficaz da obesidade – atualização de 2023”, Professor Dror Dicker, MD, Congresso DGIM 24.04.2023.
GP PRACTICE 2023; 18(6): 28
