Vários estudos no campo da leucemia linfocítica crónica causaram uma agitação nos últimos anos, mais notadamente, é claro, o estudo CLL11, que mostrou um claro benefício da combinação clorambucil mais GA101 numa população comorbida. O PD Dr. med. Barbara Eichhorst do Hospital Universitário de Colónia analisou de perto o progresso no campo da CLL e apresentou uma revisão da investigação até à data no 5º SSHO em St. Gallen. Estava particularmente preocupada com a relevância para a prática clínica concreta.
(ag) Já no estudo CLL8, que foi apresentado no Congresso ASH 2012, a FC (fludarabina, ciclofosfamida) mais o rituximab mostrou valores de sobrevivência globais significativamente melhores do que a FC sozinha com um tempo de observação mediano de 5,9 anos. “No que diz respeito à sobrevivência sem progressão, o chamado estado de mutação da imunoglobulina HV (IGHV) foi considerado um factor decisivo para o sucesso do tratamento: O FCR proporcionou um resultado extremamente bom dentro do grupo com IGHV mutante, com muitos dos participantes ainda em remissão após oito anos desta terapia, o que está próximo de uma cura. Além disso, porém, foi igualmente surpreendente a reacção dos doentes com a forma não mutada ao anticorpo. Alcançaram quase os mesmos bons resultados que os da CF e da IGHV mutante”, explicou a PD Dra. Barbara Eichhorst, Colónia, na quinta Cimeira Suíça sobre Hemato-Oncologia (SSHO), no Hospital Cantonal St. “O estudo CLL10 [1] investigou pacientes com leucemia linfocítica crónica activa não tratada (CLL) sem del(17p) que apresentavam boa aptidão física. A pontuação CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) foi de ≤ 6 e o clearance de creatinina foi de ≥ 70 ml/min. O objectivo era comparar o FCR com uma combinação de bendamustine e rituximab (BR) no cenário de primeira linha. No que diz respeito à sobrevivência sem progressão, o ponto final primário, houve uma inferioridade estatisticamente relevante dos BR em comparação com o FCR (p=0,041). Embora os participantes no estudo não tenham sido seleccionados de acordo com o seu estado de mutação IGHV, isto apresentou-se como um factor de prognóstico independente para uma sobrevivência sem progressão.
Em termos de resposta e de doença residual mínima (MRD), a FCR também mostrou resultados significativamente melhores. No entanto, como também ocorreram efeitos secundários mais graves tais como neutropenia e infecções com esta terapia, nenhuma recomendação segura poderia ser feita para qualquer dos regimes na população de doentes com CLL fisicamente aptos no momento do estudo”.
Então como pode o tratamento de primeira linha ser melhorado nestes pacientes? “A resposta não é simples. O que é certo é que a doença residual mínima é decisiva para o prognóstico positivo no final da terapia. Uma doença residual elevada significa um elevado risco de recidiva precoce”, diz o Dr. Eichhorst.
Pacientes comorbidos CLL
A contrapartida do estudo CLL10, que incluiu apenas pacientes com uma pontuação máxima de 6 pontos CIRS e função renal normal, é o estudo CLL11 [2]. Estudou uma população de doentes comorbidos (CIRS >6) com uma depuração de creatinina de <70 ml/min. Isto corresponde ao paciente típico da prática clínica, uma vez que a CLL ocorre numa idade mediana mais avançada, onde as comorbilidades são comuns. O clorambucil (Clb) foi comparado com o novo anticorpo CD20 GA101 (obinutuzumab) mais Clb (GClb) e rituximab mais Clb (RClb) na fase 1, e os dois anticorpos foram comparados frente a frente (fase 2).
Enquanto a análise fase 1 mostrou uma clara vantagem para a combinação com anticorpos (tanto rituximab como obinutuzumab), a análise fase 2 demonstrou uma sobrevivência prolongada altamente significativa sem progressão e uma taxa de remissão completa melhorada sob GClb em comparação com RClb. “É também particularmente significativo que a negatividade do MRD (em sangue e medula óssea) tenha sido alcançada dez vezes mais frequentemente com o novo anticorpo do que com RClb. Tal como mencionado, isto é crucial para o curso a longo prazo”, explicou o Dr. Eichhorst.
O ensaio do Complemento 1 [3] tem um desenho de estudo ligeiramente diferente: também compara um anticorpo monoclonal CD-20, nomeadamente o ofatumumab, como uma adição ao clorambucil apenas com o clorambucil (fase III). A população do estudo consistia em doentes CLL previamente não tratados que não eram elegíveis para terapia baseada em fludarabina. Com o anticorpo, foram conseguidas melhorias em vários pontos clinicamente relevantes, especialmente na sobrevivência sem progressão (22,4 vs. 13,1 meses, p<0,001).
Melhor e menos tóxico?
Recentemente, foi publicado um estudo da fase III [4] no New England Journal of Medicine que causou grande celeuma. Compararam o inibidor idelalisib (inibidor do phosphoinositide 3-kinase[PI3K]-delta) em combinação com rituximab com placebo mais rituximab numa amostra de pacientes parcialmente comorbidos com CLL recaídas. O objectivo era encontrar uma terapia que tivesse um perfil de efeito secundário aceitável para esta população sensível. “De facto, houve uma diferença surpreendentemente grande e altamente significativa na sobrevivência e resposta sem progressão mediana, bem como outras vantagens significativas na sobrevivência global (p=0,02) a favor do rituximab mais idelalisib. Os efeitos secundários graves foram mais frequentes com esta combinação do que com rituximab mais placebo. No entanto, o medicamento será provavelmente aprovado nos EUA num futuro próximo, sobretudo devido aos seus resultados surpreendentes na sobrevivência global. Além disso, os dados sobre o ibrutinibe também são encorajadores, pelo que há vários agentes em preparação”, concluiu o Dr. Eichhorst.
Fonte: 5ª Cimeira Suíça sobre Hemato-Oncologia (SSHO), 20 de Março de 2014, St. Gallen
Literatura:
- Eichhorst B, et al: Quimioimunoterapia com Fludarabina (F), Ciclofosfamida (C), e Rituximab (R) (FCR) versus Bendamustina e Rituximab (BR) em doentes anteriormente não tratados e fisicamente aptos (pts) com Leucemia Linfocítica Crónica Avançada (CLL): Resultados de uma Análise Interina Planeada do Ensaio CLL10, Um Estudo Internacional, Aleatório do Grupo de Estudo CLL Alemão (GCLLSG). Resumo ASH #526.
- Goede V, et al: Comparação Cabeça-Cabeça-Chefe de Obinutuzumab (GA101) Plus Chlorambucil (Clb) Versus Rituximab Plus Clb em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) e Condições Médicas Co-Existentes (Comorbidades): Resultados da Etapa Final 2 do Ensaio CLL11. Resumo ASH #6.
- Hillmen P, et al: Ofatumumab + Chlorambucil Versus Chlorambucil Sozinho em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crónica Não Tratada (CLL): Resultados do Complemento de Estudo Fase III 1 (OMB110911). Resumo ASH #528.
- Furman RR, et al: Idelalisib e rituximab em leucemia linfocítica crónica recidivante. N Engl J Med 2014 Mar 13; 370(11): 997-1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226. Epub 2014 22 de Janeiro.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(5): 28-29
