Como prevenir com sucesso trombose recorrente

Nem todos os doentes com tromboembolismo venoso têm um risco acrescido de recorrência. Os que se encontram em alto risco beneficiam da continuação da anticogulação. Para calcular o risco de trombose secundária, devem ser registados os factores de risco e calculado o risco absoluto de recidiva. Isto deve ser comparado com a hemorragia anticoagulante grave e, se o risco de recorrência predominar, a anticoagulação deve ser continuada.

O tromboembolismo venoso (TEV) inclui trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar. O risco absoluto de ocorrência de uma primeira trombose venosa na população geral é de 0,1-0,2% por ano e depende da idade. O risco de recorrência após uma trombose é de 5-7% por ano, sendo assim 50-70 vezes superior ao risco de uma primeira trombose venosa [1]. Por conseguinte, é importante poder avaliar o risco de recorrência num paciente individual, uma vez que a anticoagulação contínua (CA) pode prevenir eficazmente as recorrências. A duração da AK após a terapia inicial tem sido durante muito tempo objecto de controvérsia. Com base em numerosos estudos e meta-análises, a 9ª Conferência de Consenso ACCP em 2012 chegou às recomendações apresentadas no Quadro 1 para a duração do AK [2].

O risco de trombose recorrente após a cessação da AK depende principalmente de dois factores:

• O episódio agudo de VTE foi tratado eficazmente, com uma duração mínima de AK?
• Existem factores intrínsecos que levam a uma maior taxa de recorrência?

AC a longo prazo – o que é isso?

AK a longo prazo é recomendada para TVP proximal espontânea com ou sem doença tumoral e para trombose recorrente. AC a longo prazo é um termo vago. Por quanto tempo deve o tratamento ser dado? A longo prazo não significa vitalício. A 9ª Conferência de Consenso ACCP recomenda que a duração da AK deve ser baseada numa avaliação individual de benefício/risco. Nenhum valor orientador pode ser nomeado aqui que seria igualmente válido para todos os pacientes. O médico assistente e o paciente afectado ficam assim, em grande parte, sozinhos na decisão relativa à duração da AK.

A incidência de hemorragia anticoagulante grave está na ordem dos 1-4%/ano com hemorragia intracerebral de 0,4-1,5%, dependendo da literatura e da população de risco. Os seguintes factores de risco têm sido associados ao aumento da hemorragia: Idade >65 anos, hemorragia prévia, doença tumoral com ou sem metástase, insuficiência renal, insuficiência hepática,  trombocitopenia, acidente vascular cerebral s. n., diabetes mellitus, anemia, sob comedicação com medicamentos antiplaquetários, controlo difícil da AK, abuso de álcool, quedas frequentes, cirurgia recente, comorbidade e capacidade funcional reduzida [3]. O quadro 2 mostra factores de risco relevantes para trombose recorrente e explica-os mais detalhadamente a seguir.

DVT espontâneo proximal

Sabe-se há muitos anos que os pacientes com TVP proximal espontânea e/ou embolia pulmonar após a cessação da AK oral têm um risco muito mais elevado de trombose recorrente do que os pacientes com trombose inicial provocada. Num estudo de coorte, Prandoni et al. em 1626 pacientes com TVP ou embolia pulmonar espontânea ou provocada proximal após a descontinuação de AK após um seguimento mediano de 50 meses mostrou que a trombose recorrente tinha ocorrido em 22,3% dos pacientes após este período. Os doentes com uma primeira trombose espontânea tinham o maior risco de trombose recorrente com uma razão de risco de 2,3 (95% CI, 1,8-2,9) em comparação com a trombose provocada [4].

Género masculino

Vários estudos demonstraram que o risco de recorrência de TEV é maior nos homens do que nas mulheres. Num estudo prospectivo de 474 pacientes com uma primeira TVP espontânea proximal ou provocada com um seguimento de 3477 anos-pessoa (média de 7,3 anos), o risco de recorrência foi de 4,1% anos-pessoa nos homens e 1,6% anos-pessoa nas mulheres. Os homens com primeira trombose proximal espontânea tinham um risco 2,8 vezes (95% CI, 1,4-5,7) maior de recorrência em comparação com as mulheres [5].

D-dimers

Vários estudos demonstraram que os pacientes que desenvolvem D-dímeros positivos um mês após a paragem da AK oral têm um risco acrescido de recorrência. O ensaio de intervenção controlada aleatória PROLONG mostrou que os pacientes com TVP proximal espontânea e um teste D-dímero positivo um mês após a interrupção da AK beneficiam de reiniciar a AK [6]. Em PROLONG, 608 pacientes foram desmamados AK ao fim de pelo menos três meses e os dímeros D foram medidos ao fim de um mês. Em 36,8% dos casos, os d-dimers foram elevados. AK não foi reiniciada em pacientes com D-dímeros negativos. Os pacientes com D-dímeros elevados foram aleatorizados em dois grupos: Um grupo recebeu AK durante mais 18 meses; o outro grupo com D-dimers positivos não voltou a receber AK. Após uma média de 1,4 anos de seguimento, 6,2% dos pacientes que tiveram D-dímeros negativos na linha de base tiveram uma recorrência. Pacientes com D-dímeros elevados sem continuação de AK tiveram recorrência de trombose em 15,0% dos casos. Os doentes com um teste D-dímero positivo e reinício de AK tiveram uma recorrência de trombose em 2,9% dos casos. A razão de perigo para pacientes com teste de D-dímero positivo sem AK foi 4,3 vezes (95% CI, 1,2-14,6) significativamente mais elevada do que para pacientes com teste de D-dímero positivo com AK. Os pacientes com D-dímeros elevados sem AK mostraram um risco 2,3 vezes (95% CI, 1,2-4,5) maior de trombose em comparação com aqueles com teste de D-dímero negativo sem AK [6].

Uma meta-análise de quatro estudos de medição de D-dímeros após a descontinuação da AK envolvendo 1539 pacientes com TEV espontâneo confirmou os resultados do estudo PROLONG: 16,6% dos pacientes com D-dímeros elevados após a descontinuação da AK oral tiveram trombose recorrente no seguimento, enquanto que apenas 7,3% dos pacientes com D-dímeros normais tiveram trombose recorrente. A detecção de D-dimers elevados foi associada a um risco 2,4 vezes maior de recorrência (95% CI, 1,7-3,4) para VTE [7].

Carga residual de trombos

Depois de um DVT, demora algum tempo até que a veia recanalise. Siragusa et al. conseguiram demonstrar no estudo de intervenção controlada aleatória DACUS com 258 pacientes com TVP espontânea ou provocada proximal que, após três meses de AK, 69,8% dos pacientes tinham um trombo residual de >40% do diâmetro da veia [8]. AK foi descontinuado em pacientes sem trombos residuais.

Os doentes com aumento da carga residual de trombos foram aleatorizados em dois grupos: Um grupo recebeu AK durante mais nove meses, o outro grupo tinha descontinuado AK. Após dois anos de acompanhamento, os pacientes que não tiveram trombos residuais na linha de base tiveram uma recidiva em apenas 1,3% dos casos. Os pacientes com aumento da carga residual de trombos sem continuação de AK, por outro lado, tiveram uma recorrência de trombose em 27,2% dos casos. Os doentes com trombos residuais e continuação de AK por mais nove meses tiveram uma recorrência de trombose em 19% dos casos após dois anos. A razão de perigo para pacientes com carga de trombo aumentada sem AK foi 24,9 vezes (95% CI, 3,4-183,6) significativamente mais alta do que para pacientes sem carga de trombo. Deve notar-se aqui que o intervalo de confiança é muito amplo, indicando uma certa imprecisão/inactidão dos dados [8]. Uma meta-análise de 14 ensaios com medição de trombos residuais demonstrou apenas um pequeno aumento do risco de recorrência (HR: 1,5, 95% CI, 1,1-2,0) [9].

Trombofilia hereditária

Para as formas leves comuns de trombofilia, uma meta-análise mostrou que o risco relativo de recorrência era baixo para a mutação heterozigosa do factor V Leiden a 1,5 (95% CI, 1,1-1,9) e para a mutação heterozigótica da protrombina a 1,4 (95% CI, 1,0-1,8). Devido ao único risco ligeiramente aumentado de recorrência, não se justifica uma AK prolongada per se [10]. Na análise Cochrane 2009, não existem ensaios controlados aleatórios que avaliem o benefício do rastreio da trombofilia para avaliar o risco de recidiva [11]. Uma actualização a partir de 2012 ainda não revelou quaisquer estudos controlados, pelo que não é actualmente possível uma recomendação clara a este respeito [12].

Anticorpos antifosfolípidos

Os doentes com síndrome antifosfolipídica têm um risco significativamente aumentado de trombose recorrente. Pengo et al. conseguiram demonstrar, num estudo retrospectivo de 160 doentes com síndrome antifosfolipídica, que a razão de perigo para a recorrência de tromboses foi significativamente aumentada por um factor de 2,4 (95% CI, 1,3-4,1) em  doentes em que a AK tinha sido terminada em comparação com doentes que tinham recebido anticoagulação a longo prazo [13].

Malignidade

Os pacientes com uma malignidade activa têm um risco de TEV aproximadamente quatro vezes maior e um risco seis vezes maior se estiverem em quimioterapia [14]. Ao mesmo tempo, há também um risco aproximadamente triplicado de aumento do sangramento. O risco de recorrência de TEV pode ser superior a 27% por ano, apesar da terapia com antagonistas de vitamina K, pelo que se recomenda AK a longo prazo para a doença tumoral activa [15, 16].

Etnicidade

Um estudo epidemiológico na Califórnia de mais de 23 000 pacientes com TVP espontânea ou provocada examinou a incidência de trombose recorrente em diferentes populações. Os asiáticos apresentavam um risco 0,7 vezes menor de recorrência do que a população branca (95% CI, 0,5-0,9) [17].

Conclusão

Nem todos os doentes com TEV têm um risco acrescido de recorrência. Cada um dos factores de risco individuais listados acima é importante para avaliar o risco de recorrência, mas não é suficientemente específico por si só como parâmetro único (excepto no caso de malignidade activa) para fazer uma recomendação geral. Uma combinação destes factores de risco poderia ser importante [18]. Como exemplo, tomemos um paciente que foi anticoagulado durante três meses após uma TVP proximal espontânea. Agora a questão é saber por quanto tempo a AK deve continuar. As 9ª Directrizes ACCP não ajudam muito aqui. A tomada de decisão para a duração da terapia reside no risco absoluto de recidiva. Se se assumir que o risco absoluto de recorrência é estimado de forma conservadora em 2-4% por ano e o paciente é um homem, então o risco absoluto aumenta por um factor de 2,8 devido ao aumento do risco relativo, ou seja, para aproximadamente 6-11% por ano. Se se tiver outros factores de risco (Tab. 2), estes podem ser combinados. O aumento do risco de recorrência para cerca de 6-11% por ano pode já ser suficiente para a continuação de AK e deve ser ponderado contra o risco individual de hemorragia grave.

Caso o paciente deseje descontinuar AK para TEV após três a doze meses, deve ser dada uma atenção urgente a 100 mg de aspirina diariamente durante três anos, uma vez que a ASA conseguiu reduzir o risco de recorrência de TEV em 32% e os eventos vasculares (arteriais e venosos) em 34% no estudo combinado ASPIRE e WARFASA – e isto sem um aumento da hemorragia grave [19].

Literatura:

1. White RH: A epidemiologia do tromboembolismo venoso. Circulação 2003; 107: 14-18.
2. Guyatt GH, et al: Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Peito 2012; 141: 7S-47S.
3. Kearon C, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,^9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Peito 2012; 141: e419S-494S.
4. Prandoni P, et al: O risco de tromboembolismo venoso recorrente após a descontinuação da anticoagulação em doentes com trombose venosa profunda aguda proximal ou embolia pulmonar. Um estudo de coorte prospectivo em 1.626 pacientes. Haematologica 2007; 92: 199-205.
5. Christiansen SC, et al: Diferença sexual no risco de trombose venosa recorrente e o perfil de risco para um segundo evento. J Thromb Haemost 2010; 8: 2159-2168.
6. Palareti G, et al: Teste D-dímero para determinar a duração da terapia de anticoagulação. N Engl J Med 2006; 355: 1780-1789.
7. Siragusa S, et al: Trombose venosa residual para estabelecer a duração da anticoagulação após um primeiro episódio de trombose venosa profunda: a Duração da Anticoagulação baseada no estudo da Compressão UltraSonográfica (DACUS). Sangue 2008; 112: 511-515.
8. Carrier M, et al: Obstrução residual das veias para prever o risco de tromboembolismo venoso recorrente em doentes com trombose venosa profunda: uma revisão sistemática e uma meta-análise. J Thromb Haemost 2011; 9: 1119-11125.
9. Marchiori A, et al.: O risco de tromboembolismo venoso recorrente entre portadores heterozigotos do factor V Leiden ou mutação da protrombina G20210A. Uma revisão sistemática dos estudos prospectivos. Haematologica 2007; 92: 1107-1114.
10. Cohn D, et al: Testes de trombofilia para a prevenção de tromboembolismo venoso recorrente. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007069.
11. Cohn DM, et al: Testes de trombofilia para a prevenção de tromboembolismo venoso recorrente. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD007069.
12. Pengo V, et al: Curso clínico de pacientes de alto risco diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-242.
13. Heit JA, et al: Factores de risco para trombose venosa profunda e embolia pulmonar: um estudo de caso-controlo baseado na população. Arch Intern Med 2000; 27 (160): 809-815.
14. Lindhoff-Last E: Avaliação do risco de recorrência de tromboembolismo venoso. Haemostaseologia 2011; 31: 7-12.
15. Akl EA, et al: Anticoagulação para o tratamento a longo prazo do tromboembolismo venoso em doentes com cancro. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD006650.
16. White RH, et al: Incidência de trombose venosa profunda idiopática e tromboembolismo secundário entre grupos étnicos na Califórnia. Ann Intern Med 1998; 128: 737-740.
17. Eichinger S, et al: Avaliação do risco de recorrência em doentes com trombose venosa profunda não provocada ou embolia pulmonar: o modelo de previsão de Viena. Circulação 2010; 121: 1630-1636.
18. Brighton TA, et al; ASPIRE Investigadores: Aspirina de baixa dose para prevenir tromboembolismo venoso recorrente. NEJM 2012; 367: 1979-1987.

CARDIOVASC 2013; 12(1): 4-7