A compreensão dos aneurismas intracranianos está a mudar. Na formação e crescimento, bem como nos mecanismos de desestabilização, os processos inflamatórios são actualmente o foco da investigação clínica. As últimas descobertas poderão alterar o tratamento de aneurismas instáveis no futuro: Desde intervenções neurocirúrgicas e endovasculares até à terapia medicamentosa – com aspirina?
É sabido que os aneurismas são causados por velocidades de fluxo excessivas nas artérias. Os aneurismas não são congénitos, como se acreditava, mas desenvolvem-se durante a vida, geralmente após os 40 anos de idade. São as alterações da hemodinâmica no cérebro que causam o desenvolvimento do aneurisma, o que tem sido demonstrado em estudos com animais [1]. Neste processo, a parede arterial é remodelada, por macrófagos e pela enzima ciclo-oxigenase, COX-2 [2]. Os sinais de instabilidade e, portanto, de risco de ruptura são o tamanho do aneurisma e a captação de contraste ao longo da parede do aneurisma como indicação de inflamação. Uma forma irregular também aumenta o risco, independentemente do tamanho: cerca de 40% dos aneurismas que se rompem são pequenos (<10 mm) [3].
Nem todos os aneurismas se tornam instáveis
Juhana Frösen, MD PhD do Hospital Universitário de Kuopio, na Finlândia, explicou na sua apresentação que é importante compreender que nem todos os aneurismas se rompem de facto. Os mecanismos fisiopatológicos que levam à formação e ruptura são diferentes. Um estudo de seguimento de aneurismas em alto risco de ruptura que não foram tratados mostra que a ruptura ocorreu em apenas um terço [4]. O facto de um aneurisma se formar não significa necessariamente que se tornará também instável, com as consequências conhecidas de uma possível ruptura. Pelo contrário, diz o Prof. Frösen, um aneurisma também pode permanecer estável para o resto da vida. A razão para a estabilidade é a remodelação adaptativa, ou seja, a parede do vaso é remodelada. Engrossa e forma-se novo colagénio [5]. Desta forma, a parede do vaso reage ao stress mecânico causado pela alta velocidade de fluxo e tenta adaptar-se às novas condições.
Elevada taxa de fluxo associada à inflamação
O crescimento do aneurisma é uma consequência da remodelação adaptativa da parede do vaso [6]. A parede do vaso aumenta, a geometria muda e assim as condições de fluxo no vaso. A força motriz neste processo biomecânico é a energia do fluxo de sangue que actua sobre as paredes dos vasos. Se o factor causador da alta velocidade de fluxo for removido, pode ser observada uma regressão do aneurisma, mesmo que o próprio aneurisma não seja tratado.
Além disso, o Prof. Frösen relata uma ligação entre as condições de fluxo e a inflamação que conduzem à remodelação. Dependendo da velocidade do fluxo, forças de fricção demasiado altas ou demasiado baixas levam à inflamação da parede do vaso do aneurisma. A inflamação, por sua vez, está associada à remodelação da parede do vaso e à ruptura. O resultado da remodelação degenerativa ou remodelação é uma perda de células musculares lisas, o que impede uma remodelação adaptativa. A inflamação da parede do aneurisma provoca a destruição da matriz restante [5,7].
Os medicamentos impedem o crescimento do aneurisma?
Um estudo em curso no Hospital Universitário de Kuopio está a analisar os doentes para ver se os medicamentos podem impedir o crescimento do aneurisma, levando à remodelação destrutiva e à ruptura. Os primeiros resultados sobre a inibição farmacêutica da remodelação destrutiva relacionada com o fluxo são promissores: é possível observar um risco menor de formação de aneurisma, ocorrem menos neoplasias após o primeiro diagnóstico e o risco de crescimento e ruptura do aneurisma é também menor. Se os resultados forem confirmados, este estudo pode alterar significativamente a compreensão da doença. Até agora, os aneurismas têm sido, na sua maioria, tratados endovascularmente ou neurocirurgicamente; a nova perspectiva é a medicação. Segundo o Prof. Frösen, há necessidade de uma terapia medicamentosa que impeça a remodelação e o crescimento do aneurisma, reduzindo assim o risco de ruptura.
Estudo da Fase 3 com aspirina
David M. Hasan, MD da Universidade dos Hospitais e Clínicas de Iowa, está actualmente a investigar opções de terapia medicamentosa para os aneurismas num estudo de fase 3 que utiliza aspirina. Isto baseia-se na hipótese de que a aspirina atenua o processo inflamatório na parede do aneurisma e diminui o número de rupturas do aneurisma [8]. O pressuposto é que a aspirina tem o potencial de reduzir o risco de hemorragia subaracnoídea (SAH). Com uma melhor compreensão do aneurisma, diz o Prof. Hasan, a terapia também irá mudar: Até agora, os aneurismas têm sido tratados de acordo com o critério do tamanho. A nova abordagem é que a terapia deve ser adaptada individualmente ao paciente, porque cada aneurisma comporta-se de forma diferente dependendo do contexto biológico de um paciente.
Fragmentação da membrana elástica interna
Ao definir um aneurisma, o Prof. Hasan concentra-se na mudança estrutural da membrana elástica interna, ou seja, na fragmentação. Até agora, assumia-se que esta membrana era tecido denso que formava uma barreira às influências externas. Mas um estudo [9] demonstrou que só a idade causa uma mudança significativa na membrana, chamada fenestração.
Se a proporção de fenestrações for elevada, a membrana é enfraquecida, as células musculares lisas são quebradas e forma-se uma protuberância. Se a membrana elástica estiver intacta, isto não acontece. Ainda não se sabe exactamente como este processo irá funcionar. O processo de fenestração aumenta em zonas com altas velocidades de fluxo, ou seja, em secções onde fortes forças friccionais actuam sobre a parede do vaso. Isto é o que o Prof. Hasan chama “stress da parede de cisalhamento elevado”, que marca o início da doença com a inflamação das células endoteliais e o aumento da fenestração.
O equilíbrio dos macrófagos assegura a estabilidade
Utilizando grandes bases de dados, o Prof Hasan e a sua equipa estudaram tecidos de aneurismas rompidos e não rompidos. Descobriram que nos aneurismas rompidos há mais citocinas como COX-2, mPGES-1 e COX-1, bem como mais células inflamatórias e macrófagos. Uma invasão de células inflamatórias tem lugar até que eventualmente os mastócitos também estejam envolvidos [10].
Outra descoberta diz respeito aos diferentes tipos de macrófagos (M1 e M2). M1 causam inflamação e produzem citocinas, enquanto que a M2 tem um efeito anti-inflamatório e activa o processo de auto-cura. Em aneurismas instáveis, estão presentes mais macrófagos M1 do que macrófagos M2 e observam-se mais mastócitos na parede do aneurisma do que em secções de vasos saudáveis. Estes dois tipos de células interagem e destroem as células da parede do aneurisma. São as células inflamatórias ou as substâncias mensageiras (citoquinas/chemoquinas) que levam a alterações fenotípicas no endotélio e nas células musculares lisas. Isto conduz a um círculo vicioso com feedback fechado. O aneurisma activa então mecanismos de auto-reparação e tenta regular-se a si próprio e estabelecer um equilíbrio estável.
Este estado estabilizado pode durar vários anos até que ocorra um segundo evento que provoque este equilíbrio. O Prof. Hasan e a sua equipa querem agora descobrir o que desencadeia este segundo evento. Esta seria outra resposta importante à compreensão da doença em relação à instabilidade do aneurisma.
Literatura:
- Aoki T, Frösen J, et al.: Prostaglandina E2-EP2-NF-KB sinalização em macrófagos como um alvo terapêutico potencial para os aneurismas intracranianos. Sinal científico. Fev. 2017: Vol. 10, Número 465, DOI: 10.1126/scisignal.aah 6037.
- Ishibashi R, Aoki T, et al: Contribuição dos mastócitos para a formação de aneurisma cerebral. Curr Neurovasc Res. 2010(7): 113-124.
- Lindgren AE, et al: A forma irregular do aneurisma intracraniano indica risco de ruptura, independentemente do tamanho, numa coorte de base populacional. Stroke 2016; 47(5): 1219-1226.
- Etminan N, et al: O resultado do tratamento do aneurisma intracraniano não interrompido. Neurologia 2015. vol. 85 no. 10; 881-889.
- Frösen J, et al: Expressão do receptor do factor de crescimento e remodelação das paredes do aneurisma da artéria cerebral sacular: Implicações para a terapia biológica prevenindo a ruptura. Neurocirurgia. 2006; 58(3): 534-541.
- Wagenseil J, Mecham RP: Elastin em grande rigidez arterial e hipertensão. J Cardiovasc Transl Res. 2012; 5(3): 4-73.
- Frösen J, et al: A remodelação da parede do aneurisma da artéria cerebral sacular está associada à ruptura: análise histológica de 24 casos não rompidos e 42 casos rompidos. AVC 2004; 35(10): 2287-2293
- Hasan DM, et al: Aspirina como agente promissor para diminuir a incidência de ruptura do aneurisma cerebral. Stroke 2011(42): 3156-3162.
- Chalouhi N, et al: Revisão da formação, crescimento e ruptura de aneurisma cerebral. Stroke 2013(44): 3613-3622.
- Hasan D, et al: Desequilíbrio de macrófagos (M1 vs. M2) e upregulação de mastócitos na parede de aneurismas cerebrais humanos rompidos: resultados preliminares. J Neuroinflamação. 2012(9): 222.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2017; 15(4): 32-33
