As dermatoses auto-imunes bolhosas resultam de uma resposta imunitária conduzida por auto-anticorpos contra proteínas estruturais da pele. As feridas crónicas no contexto da epidermólise bolhosa distrófica de herança recessiva (RDEB) são altamente susceptíveis de transformação maligna em carcinomas de células escamosas da pele com risco de vida. Os investigadores estão a combinar técnicas de caracterização molecular e celular com testes funcionais para identificar marcadores que poderão um dia ser utilizados para diagnóstico e terapia.
A epidermólise bolhosa hereditária (EB) é um grupo de doenças caracterizadas por uma fragilidade patológica da pele e das mucosas, acompanhada de bolhas e erosão. Até à data, sabe-se que mais de mil mutações em 20 genes diferentes estão associadas à EB [1]. Trata-se principalmente de genes que codificam proteínas estruturais na epiderme ou na junção dermoepidérmica. Dependendo da profundidade do nível morfológico de formação de bolhas, distinguem-se principalmente os seguintes 4 tipos de EB [2]:
- EB simplex (EBS suprabasal e basal)
- EB juncional (JEB)
- EB distrófica (DEB)
- Síndrome de Kindler
Pensa-se que a DEB é causada por uma mutação no COL7A1. Este último codifica um componente importante das fibrilas de ancoragem, o colagénio VII [1]. De acordo com o seu modo de hereditariedade, a DEB divide-se em DEB dominante (DDEB) e DEB recessiva (RDEB). A RDEB caracteriza-se por fragilidade epidérmica, bolhas induzidas por traumatismos e feridas de longa duração que são difíceis de cicatrizar. Nas formas generalizadas e graves de RDEB, os carcinomas de células escamosas (CCE) ocorrem com uma frequência desproporcionada devido ao trauma tecidular inflamatório crónico recorrente e à regeneração/hiperproliferação reactiva permanente.
O RDEB está associado à manifestação precoce do CEC
O risco de redução da esperança de vida devido a metástases relacionadas com o CEC é superior a 87% nos doentes com RDEB, explicou a Prof.ª Dr.ª Iris Gratz, Biociências e Biologia Médica, Universidade Paris Lodron, Salzburgo (A) [2]. O risco aumenta de forma correlacionada com a idade e dependendo da forma de progressão, mas já é muito mais elevado nas pessoas com menos de 40 anos do que na população em geral (caixa). A fibrose que se desenvolve rapidamente na pele com RDEB contribui tanto para as feridas crónicas como para o carcinoma de células escamosas – a causa mais comum de morte neste grupo de doentes [3]. Tal como noutras doenças fibróticas, certas vias de sinalização molecular são perturbadas no RDEB [3]. Gratz estão a investigar o papel das células T cutâneas utilizando culturas organotípicas de pele em 3D, modelos de ratinhos para a inflamação cutânea mediada por células T e modelos de ratinhos com xenoenxertos. O objectivo inicial é descobrir factores desconhecidos e subestimados que contribuem para a cronicidade das feridas, a transformação maligna e a progressão dos tumores, a fim de, mais tarde, utilizar estes conhecimentos no diagnóstico e na terapêutica. Recentemente, os investigadores descobriram o comportamento de recirculação das células T de memória residentes na pele humana [4], analisaram funcional e transcricionalmente as células T CD4+ humanas circulantes in vivo [5] e desenvolveram um novo modelo de ratinho humanizado com pele para estudar a migração das células T e a activação das TRM da pele humana in vivo [6].
| Espinaliomas associados ao RDEB: aumento do risco relacionado com a idade O carcinoma de células escamosas (CEC) associado ao RDEB é mais agressivo e caracteriza-se por uma maior morbilidade e mortalidade do que o CEC na população em geral. Os CEC são a principal causa de morte em doentes com RDEB generalizado grave. O risco cumulativo de estes doentes desenvolverem pelo menos um espinalioma é já de 67,8% aos 35 anos. Aos 55 anos, o risco aumenta para 90,1% (Registo Nacional de EB, EUA). Normalmente, os CEC desenvolvem-se em áreas de feridas e cicatrizes crónicas, especialmente nas extremidades. |
Células TRM cutâneas e da circulação sanguínea em foco
Em resumo, pode afirmar-se actualmente que o RDEB é uma entidade de doença inflamatória que está associada a um risco massivamente aumentado de carcinoma de células escamosas (CEC) [1]. Estudos empíricos demonstraram que as células T cutâneas produzem quantidades aumentadas de interleucina (IL)17 e IL22. Verificou-se também que as células T cutâneas de memória residentes nos tecidos ( células TRM) podem sair da pele e circular na corrente sanguínea [1]. Verificou-se que o CEC estava associado a uma fracção significativamente maior de TRM circulantes produtores de IL17A, o que não acontecia com outras citocinas, como a IL13, o GM-CSF ou o IFN-gama. Além disso, foi observado que os fibroblastos associados ao tumor têm um transcriptoma regulado por Th17. Com base nestas descobertas, presume-se actualmente que a IL17 e a IL22 derivadas das células T podem impulsionar o crescimento tumoral tanto directa como indirectamente através dos fibroblastos (por exemplo, desencadeando processos pró-inflamatórios) [1]. Estão actualmente em curso vários estudos para determinar se estas vias podem ser bloqueadas utilizando modelos de pele 3D, culturas de CEC e modelos de xenoenxertos de CEC. Entre outras coisas, uma análise de uma única célula do tecido RDEB revelou um aumento da expressão de IL17A no tecido RDEB afectado por CEC em comparação com amostras de pele RDEB sem tumores [1].
Congresso: Reunião Anual da ADF
Literatura:
- Schweiger-Briel A, et al: Epidermólise Bolhosa – Visão geral e rede suíça. Paediatrica 2018; 29(3): 36-34.
- “Skin inflammation and cancer – Can we learn from rare genetic diseases?”, Dra. Iris Gratz, Reunião Anual da ADF, Innsbruck, 24.02.2023.
- Tartaglia G, et al: Cicatrização de feridas prejudicada, fibrose e câncer: o paradigma da epidermólise bolhosa distrófica recessiva. Int J Mol Sci 2021; 22(10): 5104.
- Klicznik MM, et al: Células T de memória residentes cutâneas CD4 + CD103 + humanas são encontradas na circulação de indivíduos saudáveis. Sci Immunol 2019; 4(37).
- Höllbacher B, et al.: Transcriptomic Profiling of Human Effector and Regulatory T Cell Subsets Identifies Predictive Population Signatures (Perfil transcriptómico de subconjuntos de células T reguladoras e efectoras humanas identifica assinaturas populacionais preditivas). Immunohorizons 2020; 4(10): 585-596.
- Klicznik MM, et al: Um novo modelo de rato humanizado para estudar a função das células T de memória cutânea humana in vivo na pele humana. Sci Rep 2020; 10(1): 11164.
- Condorelli AG, et al: Carcinoma de células escamosas associado à epidermólise bolhosa: da patogénese às perspectivas terapêuticas. Int J Mol Sci 2019; 20(22): 5707. www.mdpi.com/1422-0067/20/22/5707,(último acesso em 23 de Maio de 2023).
- Montaudié H, et al: Inherited epidermolysis bullosa and squamous cell carcinoma: A systematic review of 117 cases. Orphanet. J Rare Dis 2016; 11: 11.
- Fine JD, et al: Epidermolysis bullosa and the risk of life-threatening cancers: The National EB Registry experience, 1986-2006 JAAD 2009; 60: 203-211.
