Dados actuais e opiniões de peritos sobre o objectivo terapêutico da remissão

A gestão das doenças reumáticas inflamatórias melhorou significativamente nos últimos anos com o desenvolvimento de tratamentos específicos [1]. Mas quão realista é hoje conseguir a remissão? O relatório seguinte fornece um resumo dos dados actuais e as avaliações de vários peritos sobre o objectivo terapêutico da remissão na artrite reumatóide, artrite psoriásica e espondiloartrite.

As doenças inflamatórias crónicas reumatóides artrite reumatóide (AR), artrite psoriásica (PsA) e espondiloartrite anquilosante (AS) são dolorosas e prejudicam gravemente a qualidade de vida das pessoas afectadas. Sem o tratamento adequado, as doenças podem causar danos permanentes nas articulações e levar à incapacidade [2-4]. Devido aos padrões heterogéneos das doenças, a gestão da AR, PsA e AS é complexa e requer frequentemente várias abordagens de tratamento diferentes [4-6]. Para além dos inibidores do factor de necrose tumoral
(TNFi), o inibidor selectivo Janus kinase (JAKi) upadacitinib (UPA) também pode ser utilizado na Suíça nas três indicações [7, 8]. O objectivo final da terapia é conseguir a remissão – um estado em que a doença está completamente inactiva ou tão inactiva que o doente já não a nota [5, 6, 9].

Mais de um em cada quatro pacientes de AR com UPA em remissão [10]

Na AR, a realização de remissão em ensaios clínicos é frequentemente definida por uma pontuação de 28 pontos de actividade de doença (DAS28) < 2.6 [11]. Foi alcançada uma remissão DAS28-CRP < 2,6 em 29% dos doentes RA tratados com UPA (15 mg, 1 x diariamente) e metotrexato (MTX) durante 12 semanas no ensaio aleatório da fase III SELECT-COMPARE que tinham tido anteriormente uma resposta inadequada ao MTX. A taxa de remissão foi de 18% com adalimumab (ADA) e MTX e 6% com placebo (PBO) e MTX (ambos P ≤ 0,001) [10]. Após 156 semanas, 32% dos pacientes no braço UPA + MTX e 22% dos pacientes no braço ADA + MTX estavam em remissão (P < 0,001) [12].

Também com a UPA como monoterapia, 28% dos doentes RA com resposta inadequada à MTX obtiveram DAS28-CRP < 2,6 remissão às 14 semanas no ensaio aleatório da fase III SELECT-MONOTHERAPY, em comparação com 8% dos doentes em monoterapia MTX (P ≤ 0,0001) [13]

Remissão em AR realizável mesmo após falha do TNFi [14]

Uma análise de subgrupo post-hoc de 568 doentes com TNFi-IR dos estudos de Fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE e SELECT-COMPARE [10, 15, 16], apresentada na Convergência do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), mostra que a UPA também pode alcançar a remissão em doentes com AR que responderam inadequadamente ou são intolerantes ao tratamento com um TNFi (TNFi-IR): Após 12 semanas, 30,1 %, 30,4 % e 28,3 % dos doentes tratados com UPA (15 mg, 1 x dia) nos três estudos tinham alcançado a remissão DAS28-CRP ( Figura 1 ). Ao fim de 24 semanas, eram 34,9%, 46,8% e 32,1% dos doentes, respectivamente [14].

Figura 1: Taxas de remissão (DAS28-CRP < 2.6) em doentes RA que receberam upadacitinib (15 mg, 1 x por dia) e que tiveram anteriormente uma resposta inadequada ou eram intolerantes a uma TNFi, numa análise pós hoc de subgrupos dos ensaios fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE e SELECT-COMPARE. Adaptado de [14].

Perfil de segurança da UPA na RA [17]

A análise de segurança integrada de cinco ensaios SELECT em que 3834 doentes de AR foram tratados com UPA num total de mais de 4000 doentes-anos mostrou um perfil de segurança comparável de UPA (15 mg, 1 x por dia) e ADA em termos de infecções graves, malignidades, eventos cardiovasculares graves (MACE) e tromboembolismo venoso (VTEs), mas revelou um aumento da incidência de herpes zoster e elevação dos níveis de creatina fosfoquinase sob UPA [17].

Melhores taxas de remissão em PsA com UPA vs. PBO [18]

Nos ensaios clínicos de PsA, os critérios da Minimal Disease Activity (MDA), que cobrem todo o espectro da doença psoriásica, e a pontuação Disease Activity in Psoriatic Arthritis (DAPSA), que mapeia apenas o envolvimento conjunto, são utilizados para avaliar se um doente está em remissão [19].

No ensaio aleatório da fase III SELECT-PsA-1 de 1705 doentes com PsA que tinham respondido inadequadamente ou eram intolerantes a medicamentos anti-reumáticos modificadores de doenças não-biológicas (DMARD), 37% dos doentes com UPA (15 mg, 1 x por dia) preencheram 5 dos 7 critérios para MDA após 24 semanas, o que pode ser interpretado como remissão. Isto foi conseguido por 33% dos doentes no braço ADA (40 mg, de 2 em 2 semanas) e 12% no braço PBO (Figura 2) [18]. A remissão DAPSA (≤ 4 pontos) tinha sido alcançada por 11% dos doentes em UPA, 10% em ADA e 3% em PBO (P < 0,05 UPA vs PBO) [20].

Como a análise actual do ensaio SELECT-PsA-1 mostra, após 2 anos, 42% dos pacientes em UPA e 38% dos pacientes em ADA estavam em remissão de MDA (sem diferença significativa) [21].

Remissão possível para doentes com psA após falha biológica [20]

Que os pacientes com PsA podem beneficiar de tratamento com UPA mesmo após falha biológica é demonstrado pelos resultados do ensaio aleatório fase III SELECT-PsA-2 com 641 pacientes que tinham respondido inadequadamente ou eram intolerantes a pelo menos um DMARD biológico [22]. Também nesta população de doentes, a taxa de resposta da MDA às 24 semanas foi mais de 22% mais elevada com UPA do que com placebo (25% vs. 2%; P < 0,05) (Figura 2). Na DAPSA a remissão foi de 7% dos pacientes tratados com UPA e nenhum dos que receberam PBO (P < 0,05) [20]. Após 3 anos, 31,1% dos pacientes tratados com UPA apresentaram remissão do MDA. [23].

O perfil de segurança da UPA em PsA era comparável ao da ADA aos 3 anos, de acordo com uma análise integrada dos ensaios SELECT-PsA-1 e -2, excepto para a ocorrência mais frequente de herpes zoster e infecções oportunistas com UPA. As taxas de malignidades, MACEs, VTE e mortes foram comparáveis sob UPA e ADA [24].

Figura 2: Taxas de remissão MDA e DAPSA a 24 semanas em doentes com PsA que recebem placebo, upadacitinib ou adalimumab na fase aleatória III SELECT-PsA-1 e SELECT-PsA-2. Análise post-hoc com 1386 doentes. * valor nominal de P < 0,05 (UPA vs. PBO) SELECT-PsA-1: pacientes que tiveram uma resposta inadequada ou foram intolerantes a pelo menos 1 DMARD não biológico; SELECT-PsA-2: pacientes que tiveram uma resposta inadequada ou foram intolerantes a pelo menos 1 DMARD biológico. MDA: Minimal Disease Activity, 5 de 7 critérios cumpridos; DAPSA-REM: ≤ 4 pontos de acordo com a actividade da doença na artrite psoriásica; ADA EOW: Adalimumab (40 mg, quinzenal) PBO: Placebo; UPA: Upadacitinib QD (15 mg, 1 x por dia). Adaptado de [20].

A UPA no AS atinge taxas de remissão significativamente mais elevadas do que o placebo [25, 26].

No AS, a obtenção de um Escore de Actividade da Espondilite Anquilosante (ASDAS) < 1.3 é considerada remissão em ensaios clínicos. A ASDAS tem em conta as dores nas costas, dores e inchaços nas articulações periféricas, rigidez matinal e nível de proteína C-reactiva (CRP) [27].

No final da fase duplo-cego de 14 semanas do ensaio aleatório fase IIb/III SELECT-AXIS 1 em 187 pacientes AS que tinham anteriormente respondido inadequadamente aos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), 16% dos pacientes com ASDAS (15 mg, 1 x diariamente) estavam em ASDAS < 1,3 remissão. Isto não foi conseguido em nenhum paciente que recebeu PBO (P < 0,0001) [25]. Após 64 semanas, mais de um em cada três pacientes do braço da UPA tinha conseguido a remissão [28].

O ensaio aleatório da fase III SELECT-AXIS 2 incluiu 420 pacientes AS que tinham tido uma resposta inadequada ou eram intolerantes aos biólogos. Aqui, a taxa de remissão ASDAS < 1,3 após 14 semanas foi de 13% no braço UPA e 2% no braço PBO (P = 0,0001) [26]. Também não foram registados novos sinais de segurança para a UPA nos dois estudos AS [25, 26].

Conclusão

Como mostram os dados do estudo actual, a UPA pode permitir que uma proporção significativa de pacientes nas três indicações RA, PsA e AS atinjam o objectivo terapêutico da remissão – mesmo que tenham respondido inadequadamente a uma indicação biológica [10, 14, 18, 20, 25, 26]. Além disso, o perfil de segurança da UPA é comparável ao da ADA em termos de infecções graves, MACE, malignidades e VTE [17, 24-26]. Globalmente, JAKi mostra um perfil favorável de risco-benefício e, também devido à sua administração oral única diária, oferece uma valiosa adição ao repertório de tratamento em doenças reumáticas inflamatórias crónicas [7, 29].

Literatura

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