A diabetes está associada a um risco cardiovascular acrescido, que deve ser tido em conta de forma terapêutica. Em 2015, o estudo EMPA-REG OUTCOME demonstrou efeitos cardiovasculares positivos do empagliflozin inibidor SGLT-2. Agora estão disponíveis os resultados do maior estudo cardiovascular realizado até à data neste campo: O DECLARE-TIMI 58 investigou a segurança e eficácia do dapagliflozin.
Estima-se que 451 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de diabetes. Até 2045, prevê-se que este número seja de cerca de 690 milhões [1]. Esta tendência também se aplica à Suíça, cuja prevalência da diabetes se situa na faixa média numa comparação global (Fig. 1). Os pacientes com diabetes têm um risco acrescido de desfecho adverso de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca e doença renal. Por conseguinte, as medidas terapêuticas devem não só abordar a diabetes, mas também reduzir o risco cardiovascular. Neste contexto, os inibidores SGLT-2 surgiram como uma nova classe promissora de agentes antidiabéticos.
O maior estudo de resultados até à data sobre os inibidores SGLT-2
Após EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin, Boehringer Ingelheim) [2] e CANVAS/CANVAS-R (canagliflozin, Janssen) [3], os resultados do maior estudo até à data no campo dos inibidores SGLT-2 estão agora disponíveis: DECLARE-TIMI 58 (“Dapagliflozin Effect on Cardiocasvular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58”) é um ensaio aleatório, duplo-cego, fase III controlado por placebo, realizado em 882 locais em 33 países [4]. O objectivo do estudo, que foi financiado pela AstraZeneca, era demonstrar a segurança e eficácia do dapagliflozin.
O estudo incluiu 17.160 pacientes com diabetes tipo 2 com perfis de risco cardiovascular. Destes, quase 10.200 ainda não sofriam de doenças cardiovasculares. Os participantes no estudo receberam 10 mg de dapagliflozina versus placebo diariamente, para além da terapia padrão – isto durante um período de observação de 4,2 anos.
O principal parâmetro de segurança foi os grandes eventos cardíacos adversos (MACE), definidos como morte cardíaca, enfarte do miocárdio ou AVC isquémico. Os principais pontos finais de eficácia foram MACE, morte cardíaca e hospitalização por insuficiência cardíaca. Os parâmetros de eficácia secundários definidos foram morte por qualquer causa e eventos renais (diminuição do eGFR por % para <60 ml/min por 1,73 m2 de superfície corporal; doença renal em fase terminal recém-estabelecida; morte por causa renal ou cardiovascular).
Efeitos positivos na insuficiência cardíaca e doença renal
Foi demonstrado que o Dapagliflozin não é inferior ao grupo de controlo de placebo no que diz respeito ao parâmetro de segurança primário (MACE). Não houve significado na redução de MACE, embora houvesse uma fraca tendência na população de doentes com doenças cardiovasculares existentes. No entanto, em comparação com o grupo placebo, o tratamento com dapagliflozina reduziu significativamente a incidência de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca. DECLARE-TIMI 58 confirma assim os resultados da EMPA-REG OUTCOME. No entanto, este último estudo causou uma agitação em 2015 ao mostrar adicionalmente um efeito positivo da empagliflozina na mortalidade por todas as causas.
No entanto, Stephen Wiviott, MD, investigador co-principal do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School, salientou que a população de doentes DECLARE-TIMI 58 é diferente dos estudos anteriores neste campo. Por um lado, EMPA-REG OUTCOME e CANVAS/CANVAS-R examinaram menos pacientes com um seguimento mais curto (7000 e 10.000 durante três anos e 188 semanas, respectivamente). Por outro lado, o DECLARE-TIMI inclui 58 pacientes predominantemente “mais saudáveis” sem doença cardiovascular pré-existente. Para esta população, tem havido uma falta de dados de estudo correspondentes que confirmem a eficácia dos inibidores SGLT-2.
De acordo com os resultados do estudo, a dapagliflozina é também eficaz em doenças renais. Embora isto tenha sido suspeito em relação à canagliflozina no CANVAS/CANVAS-R, os participantes no estudo DECLARE-TIMI 58 mostraram taxas mais baixas de progressão da doença renal – independentemente da presença de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca ou doença renal crónica na linha de base (Tabela 1).
E quanto aos efeitos secundários?
Vários estudos com inibidores SGLT-2 referem por vezes um risco acrescido de amputações, cetoacidose diabética, acidente vascular cerebral ou fracturas ósseas, embora por vezes não existam dados fiáveis aqui [2,3,5,6].
Embora tivessem ocorrido casos de cancro da bexiga em ensaios anteriores, de menor dimensão de dapagliflozina, foram observadas taxas mais baixas no DECLARE-TIMI 58. Em contraste, a cetoacidose diabética ocorreu mais frequentemente após a utilização de dapagliflozina em comparação com o grupo de controlo de placebo. As taxas de infecções genitais também foram elevadas. Em relação à gangrena de Fournier, não houve diferenças em comparação com o tratamento com placebo.
Em geral, tal como nos ensaios de empagliflozina e canagliflozina, houve efeitos mais fortes na prevenção da insuficiência cardíaca e no resultado da doença renal do que na incidência de eventos cardiovasculares ateroscleróticos. Esta descoberta é consistente com o mecanismo de acção dos inibidores SGLT-2.
Fonte: Sessões científicas da American Heart Association (AHA), 10-12 de Novembro de 2018, Chicago (EUA)
Literatura:
- Cho NH, et al: IDF Diabetes Atlas: Estimativas globais da prevalência da diabetes para 2017 e projecções para 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 271-281.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (22): 2117-2128.
- Neal B, et al: Canagliflozin e Eventos Cardiovasculares e Renais na Diabetes Tipo 2. N Engl J Med 2017; 377(7): 644-657.
- Wiviott SD, et al: Dapagliflozin e Resultados Cardiovasculares na Diabetes Tipo 2. N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812389 [Epub ahead of print].
- Garg SK, et al: Strategy for Mitigating DKA Risk in Patients with Type 1 Diabetes on Adjunctive Treatment with SGLT Inhibitors: A STICH Protocol. Diabetes Technol Ther 2018; 20(9): 571-575.
- Imparialos KP, et al: Paradoxo do AVC com inibidores SGLT-2: um jogo de azar ou uma realidade mediada pela viscosidade? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88(3): 249-253.
CARDOVASC 2018; 17(6): 34-35 (publicado 28.11.18, antes da impressão).
