Dermato- e Onychomycoses - Diagnóstico e Terapêutica

As infecções fúngicas são principalmente causadas por dermatófitos, mas também por fungos e mais raramente por bolores. A base para um tratamento eficaz é a identificação atempada e específica da espécie do patogéneo através de diagnósticos micológicos. As terapias antifúngicas tópicas e orais actualmente disponíveis são eficazes na maioria dos pacientes quando usadas regularmente e conforme prescrito.

Os dermatófitos patogénicos humanos são fungos queratinolíticos filamentosos dos géneros Trichophyton, Microsporum, Nannizzia e Epidermophyton [1]. Os agentes patogénicos incluem espécies antropófilas que se adaptaram ao sistema imunitário humano e que se caracterizam por um curso crónico com disseminação limitada e uma reacção inflamatória mínima; os representantes importantes são Trichophyton (T.) rubrum e T. interdigitale. Além disso, dermatófitos zoofílicos (principalmente Microsporum [M .] canis e cada vez mais Arthroderma [A .] benhamiae) de importância, que são transmitidas pelos animais e muitas vezes causam lesões altamente inflamatórias. No entanto, dermatófitos mais raros como o Epidermophyton (E.) floccosum, T. verrucosum e espécies geofílicas de Nannizzia e “agentes patogénicos emergentes” como o T. erinacei também podem ocorrer na prática clínica diária.

Segue-se uma visão geral do quadro clínico e do diagnóstico e terapia das micoses de pele e unhas, com enfoque nas infecções causadas por dermatófitos.

Dermatofitoses – quadro clínico

A dermatofitose apresenta-se normalmente como alterações semelhantes ao eczema com vermelhidão, escamação e prurido, que por vezes não se distinguem clinicamente do eczema de outras causas. Tipicamente, existem focos em forma de disco com arestas afiadas, uma borda ligeiramente levantada, escamosa e cicatrizante no centro. No caso de alterações cutâneas escamosas, deve ser sempre efectuado um diagnóstico micológico para não descurar uma micose.

Clinicamente, as dermatofitoses são classificadas de acordo com as áreas do corpo afectado. Nos países industrializados, tinea pedis (“pé de atleta”), Fig. 1) a doença mais comum causada por infecção fúngica, seguida de tinea corporis e infestação das unhas (tinea unguium). A tinea capitis é significativa nas crianças. Os agentes patogénicos comuns da tinea capitis são os Trichophyton tonsurans (Fig. 2).

A tinea pedis aparece inicialmente sobretudo entre os dedos dos pés sob a forma de lesões hiperqueratósicas, secas e escamosas, que mais tarde se tornam maceradas, chorosas e erosivas. A infecção propaga-se frequentemente à planta do pé e ao arco do pé, sendo tipicamente demarcada de forma acentuada na extremidade do pé (“mocassin mycosis”). A micose interdigital pode também propagar-se para a parte de trás do pé, bem como para as unhas dos pés. Não é raro que a tinea pedis leve à auto-infecção de outras partes do corpo. Os patogénicos são principalmente dermatófitos antropófilos, tais como T. interdigitale, T. rubrum e E. floccosum. Estima-se que cerca de um terço dos europeus é afectado por esta micose. A infecção ocorre frequentemente em piscinas e saunas ou através de calçado contaminado.

A tinea corporis (Fig. 3) aparece na pele exposta das pernas, braços ou parte superior do corpo como placas de crescimento centrífugo, eritrosquâmicas escamosas (“ringworm”). Nos adultos, o agente causador é frequentemente o T. rub-rum, e também o T. interdigitale. Nas crianças, são frequentemente dermatófitas zoofílicas transmitidas por pequenos animais peludos, por exemplo, M. canis de gatos como hospedeiro principal.

Tinea capitis: Os sintomas desta infecção fúngica do couro cabeludo vão desde a escamação discreta à perda de cabelo circunscrita (forma hiperqueratósica), aos abcessos purulentos (kerion celsi) devido à infecção profunda das raízes capilares [2]. As crianças são mais frequentemente afectadas. As acumulações podem ocorrer em jardins de infância e escolas, com uma incidência crescente observada nas últimas décadas. Na Áustria, o agente patogénico predominante é M. canis (85%), ocorrendo também espécies de Trichophyton. No caso de M. canis, a infecção é limitada à superfície do cabelo (Ectothrix); em contraste, o micélio da maioria das espécies de Trichophyton penetra na haste capilar (Endothrix). Sob uma lâmpada de Madeira, a Ectothrix fluoresce, mas não a infecção Endothrix.

Onicomicose: Uma doença fúngica das unhas afecta grandes partes da população; a prevalência na Europa Ocidental é estimada em 10 a 20 por cento. A incidência aumenta com a idade. Anychomicose é particularmente comum em doentes com diabetes mellitus; aqui a doença não é apenas um problema cosmético, mas pode resultar numa infecção que ameaça o membro. Imunossupressão, tinea pedis e psoríase são também factores de risco. O fungo das unhas da infância costumava ser uma raridade, mas agora está a ser observado cada vez mais frequentemente. As dermatófitas são os agentes patogénicos mais comuns da onicomicose; é então chamada “tinea unguium”. O mais importante aqui é o T. rubrum, juntamente com o T. interdigitale e outros. Outros agentes causadores são os fungos de tiro ou de bolor; também são possíveis infestações múltiplas com diferentes fungos. A infecção fúngica leva ao espessamento hiperqueratótico e à descoloração amarelo-acastanhada da unha e finalmente à onicólise; as unhas dos pés são mais frequentemente afectadas do que as unhas das mãos.

Diagnóstico de dermatomicoses

A base para um tratamento eficaz é a identificação atempada e específica da espécie do agente patogénico. Um diagnóstico visual não é suficiente para isso. Em vez disso, é necessário um diagnóstico micológico. Além disso, a monitorização do espectro patogénico é de grande relevância para a avaliação da situação epidemiológica e das vias de infecção prevalecentes. Um exemplo são os agentes patogénicos da tinea capitis em crianças, que diferem consoante a região geográfica e cuja ocorrência na Europa está a mudar em comparação com anos anteriores, por exemplo, também devido à migração de África. Outro exemplo é a ocorrência mais frequente nos últimos anos do dermatófito zoofílico A. benhamiae, transmitido por cobaias, entre outros, que causa inflamação das tíneas em crianças e adolescentes que requer um tratamento sistémico atempado [3].

Recolha de material: Os flocos de pele ou aparas de unhas devem ser recolhidos para diagnóstico. Quaisquer tratamentos tópicos devem ter pelo menos 14 dias na altura da colheita da amostra. Após limpar o local de remoção com álcool a 70%, as escamas são raspadas da zona fronteiriça activa das lesões, por exemplo com um bisturi esterilizado; os pêlos são depilados. O material do prego é extraído do leito do prego utilizando uma rebarba, da parte descolorada, engrossada e esfarelada do prego da parte inferior do prego. O material é transportado em contentores esterilizados, de preferência protegidos contra a luz, sem meios à temperatura ambiente. No caso da tinea capitis, a caspa do couro cabeludo é obtida por raspagem com um bisturi e as raízes do cabelo são obtidas com uma pinça. Para o rastreio durante um surto, é também adequado utilizar uma escova que é pressionada directamente sobre o meio de cultura fúngica depois de escovar através dele [4].
Detecção microscópica: Isto é feito por microscopia de uma preparação nativa com 20% de solução de hidróxido de potássio. Isto torna as partículas de pele, cabelo e unhas transparentes após uma a duas horas, e as hifas fúngicas fechadas e possivelmente esporos tornam-se então microscopicamente visíveis devido a uma refracção de luz mais forte. Mais sensível e mais rápida, porém, é a coloração fluorescente, por exemplo com Calcofluor Branco ou Blankophor, que se ligam a estruturas contendo quitina que fluorescem branco brilhante sob luz UV.

Detecção baseada na cultura: A identificação de agentes patogénicos baseada na cultura é o padrão de referência actual. Duas placas de cada amostra são inoculadas com ágar nutriente (por exemplo, ágar Sabouraud dextrose), uma das quais é inoculada com ciclo-heximida para suprimir o crescimento de bolores. As placas são incubadas a 28°C durante pelo menos três semanas. Para dermatófitas de crescimento lento, as culturas precisam de quatro a seis semanas. A identificação e diferenciação de dermatófitos e bolores baseia-se em características macro e micromorfológicas. Um desafio no diagnóstico das culturas é que as características morfológicas dos fungos, que são essenciais para a identificação das espécies, nem sempre são formadas, o que torna difícil a diferenciação, especialmente em espécies estreitamente relacionadas. Um método moderno que pode ser utilizado para a análise de dermatófitos como os fungos de rebentos e bolores é a identificação de metabolitos típicos ou padrões de péptidos a partir da cultura pura dos fungos pela espectrometria de massa MALDI-TOF.

Devido ao lento crescimento das dermatófitas, há um atraso considerável no diagnóstico e no início da terapia orientada. Além disso, a detecção cultural fornece frequentemente um falso resultado negativo, especialmente em onicomicose; até 50 por cento dos agentes patogénicos não crescem na cultura, provavelmente principalmente devido ao uso de antimicóticos de venda livre, mesmo antes da primeira visita ao médico. Em infecções agudas como a tinea capitis, o tratamento atrasado significa um potencial de propagação aumentado, para além da angústia dos doentes. Devido às desvantagens das técnicas convencionais, os métodos moleculares têm ganho importância nos últimos anos.

Detecção biológica molecular de dermatófitos [5,6]: Através da PCR (Polymerase Chain Reaction), as sequências do genoma dos fungos são amplificadas exponencialmente. Isto permite uma detecção mais específica e sensível do que os métodos convencionais; mesmo os agentes patogénicos que são inibidos pelo tratamento antifúngico são detectados. Os métodos de PCR para a detecção de dermatófitos, e também para alguns fungos de rebentos e bolores de material de unhas e pele, estão disponíveis sob a forma de kits comerciais; alguns deles utilizam a PCR convencional, mas outros utilizam a mais moderna PCR em tempo real. A análise por PCR aumenta a proporção de resultados positivos e reduz drasticamente o tempo para o diagnóstico, uma vez que os resultados estão disponíveis dentro de 24 a 48 horas. Os primeiros kits de PCR disponíveis apenas permitiram a detecção universal ou a detecção de alguns géneros; kits multiplex mais recentes permitem diagnósticos mais extensivos específicos de espécies, pelo menos para as dermatófitas encontradas em diagnósticos de rotina. No entanto, devido à relação filogenética frequentemente estreita, a diferenciação fiável das espécies continua a ser um desafio em alguns casos. Pela sua natureza, um kit PCR só pode detectar os agentes patogénicos para os quais foi concebido; assim, podem faltar agentes patogénicos novos ou raros. Por outro lado, os métodos de PCR são tão sensíveis que também podem ocorrer resultados falso-positivos, possivelmente implausíveis; os resultados de PCR devem, portanto, ser avaliados com perícia clínica. Ainda mais específico e abrangente que os testes PCR multiplex anteriores é um ensaio de microarranjo que se encontra no mercado desde 2018 [7]. Vinte e três dermatófitas patogénicas comuns e raras e uma selecção de seis espécies não dermatófitas são detectadas. Na prática, a selecção do kit de PCR apropriado dependerá da questão da investigação. No caso de micoses cutâneas, é importante encontrar o agente causador entre cerca de uma dúzia de dermatófitos comuns; no caso de onicomicose, apenas T. rubrum e T. interdigitale são geralmente considerados como agentes causadores entre os dermatófitos, para além de leveduras ou bolores. Além disso, as vantagens do diagnóstico por PCR terão de ser ponderadas em relação à importância do diagnóstico rápido e aos custos dos reagentes, equipamento e tempo de trabalho [8]. Devido aos custos de análise não negligenciáveis, este método de diagnóstico é muitas vezes reservado para questões seleccionadas; actualmente não é praticável para uso rotineiro.

Terapia de dermatofitoses

Actualmente, o tratamento medicamentoso das infecções cutâneas dermatófitas apresenta excelentes resultados, com taxas de cura de 80 a 90 por cento [9]. Em ensaios clínicos recentes, a cura completa é o ponto final clínico. As formulações tópicas e orais de antifúngicos disponíveis actualmente são eficazes na maioria dos pacientes quando utilizados regularmente e durante a duração prescrita. Geralmente, o tratamento tópico é utilizado para infecções localizadas e terapia oral para infestações mais extensas.

Anti-micóticos tópicos: Após a detecção microscópica de uma infecção fúngica, o tratamento tópico pode ser iniciado directamente. Para evitar recidivas, a terapia tópica deve ser continuada durante três a quatro semanas para além da cura clínica, para garantir que os esporos fúngicos adormecidos sejam eliminados com as camadas superiores do estrato córneo [10]. A falta de aderência ao tratamento é frequentemente observada com terapias tópicas e pode comprometer o sucesso do tratamento. Uma selecção de diferentes antimicóticos é mostrada no Quadro 1 . Os azoles estão bem estabelecidos no tratamento de dermatofitoses. São oferecidos principalmente como uma formulação a 1% (creme, solução ou spray). Note-se que o espectro de actividade dos diferentes azóis difere em detalhe: por exemplo, o coágulo é eficaz contra o T. rubrum mas não contra outras espécies comuns de Trichophyton (T. mentagrophytes, verrucosum, interdigitale) [17]. Uma alternativa eficaz é a formulação tópica em creme com 1% de terbinafina; com isto, em alguns casos (por exemplo, interdigital tinea pedis) as remissões podem ser conseguidas após um curto período de tempo. Além disso, existe uma solução terbinafina formadora de filme de 1% para uma única aplicação que demonstrou uma elevada eficácia em T. pedis num estudo controlado [11]. A maioria dos agentes antifúngicos tem efeitos predominantemente fungicidas contra as dermatófitas, enquanto que a terbinafina tem efeitos fungicidas, incluindo contra as formas dermatofitas adormecidas. Os azóis e o ciclopirox são eficazes como antifúngicos de largo espectro contra dermatófitos, leveduras e bolores. A terbinafina tem um efeito mais fraco nas infecções com leveduras (por exemplo, Candida).

Terapia combinada local para dermatofitoses inflamatórias: A dermatofitose é frequentemente acompanhada por alterações inflamatórias significativas. Por conseguinte, tanto o controlo eficaz do agente patogénico como a supressão da inflamação parecem ser úteis, sendo recomendada a utilização de preparações combinadas tópicas contendo corticosteróides [12].

Terapia sistémica: Se a terapia tópica não for eficaz, é necessário um tratamento sistémico. Também é indicado, por exemplo, para tinea corporis com grande extensão ou focos múltiplos, tinea pedis hiperqueratósicas e tinea capitis. Só quando uma cultura positiva ou um resultado biológico molecular estiver disponível é que a terapia sistémica deve ser iniciada se for indicada. Para a terapia oral de dermatofitoses como tinea pedis ou tinea corporis, a terbinafina e o itraconazol estão disponíveis na primeira linha (Tab. 2); alcançam remissões rápidas e duradouras. A terbinafina é preferida como agente de primeira linha para infecções por Trichophyton, itraconazol para a microporiose. Fluconazole é uma alternativa de segunda linha. Em geral, os efeitos secundários locais ou sistémicos dos antifúngicos não constituem um problema grave. A terbinafina comummente utilizada é uma droga segura, mas as potenciais interacções com certos medicamentos devem ser consideradas; raramente, pode ocorrer indução da psoríase [13]. O itraconazol, como inibidor das enzimas citocromo P450, pode levar a numerosas interacções com outros medicamentos. A utilização de antifúngicos sistémicos deve ser cuidadosamente considerada, especialmente em casos de doenças hepáticas pré-existentes. No caso do cetoconazol, observou-se um aumento da incidência de hepatite, razão pela qual a droga já não é utilizada para a terapia oral de micoses superficiais.

Terapia de tinea capitis

A terapia da tinea capitis na infância continua a ser um desafio. O tratamento deve ser sempre sistémico e temático adjuvante [14]. Os agentes antifúngicos orais incluem a terbinafina e os azoles itraconazol e fluconazol (quadro 2). A terbinafina é eficaz no caso de infecção com espécies de Trichophyton, mas menos na infecção por Microsporum, onde a duração ou dosagem do tratamento pode precisar de ser aumentada. Em segundo lugar, pode ser utilizado itraconazol e também fluconazol, também na “utilização não rotulada”. As sugestões de dosagem podem ser encontradas no Quadro 2. A terapia só deve ser terminada após o sucesso da cultura negativa. Para evitar a propagação da infecção, deve ser utilizado um champô de cetoconazol ou de sulfureto de selénio para além da terapia oral; os portadores assintomáticos da infecção (provados ou suspeitos) devem também ser tratados, pelo menos topicamente [2]. São também indicadas medidas adjuvantes como o encurtamento do cabelo e a desinfecção de materiais inanimados. Através da cultura ou do diagnóstico por PCR, também deve ser esclarecido se uma infecção zoofílica está presente a fim de iniciar a terapia antimicótica de animais domésticos, se necessário. Os animais infectados devem definitivamente ser tratados, mesmo que estejam assintomáticos. As crianças que recebem a terapia sistémica e adjuvante apropriada podem regressar imediatamente à escola ou ao jardim-de-infância. No entanto, no caso de infecções causadas por agentes patogénicos antropofílicos, deve ser observada uma abstinência de uma semana [14].

Terapia de onicomicose

Uma infecção por fungos nas unhas não tem tendência para se curar a si própria, mas deve ser sempre tratada. Um diagnóstico cultural é essencial para uma terapia de sucesso. Um pré-requisito importante para uma terapia bem sucedida é também a vontade do paciente de se submeter a um tratamento consistente durante um longo período de tempo.

O tratamento tópico é indicado para a infecção superficial da unha branca (Leukonychia trichophytica) e onicomicose subungueal distolateral, desde que se exclua a co-infestação da matriz da unha e não haja espessamento significativo da placa ungueal [15]. A monoterapia tópica só é geralmente eficaz para a infestação de fungos de unhas baixas (<50% de uma placa de unhas). Além disso, a adesão aos regimes terapêuticos tópicos de longa duração é frequentemente pobre.

Ciclopirox e amorolfine estão disponíveis como verniz para unhas; precisam de ser aplicadas diariamente e semanalmente, respectivamente, durante nove a doze meses, no caso das unhas dos pés. No entanto, as taxas de cura completa com monoterapias são baixas em comparação com as terapias sistémicas ou tratamentos combinados.

O tratamento sistémico é indicado para todas as outras formas e severidades de onicomicose. Especialmente na onicomicose avançada, o sucesso sustentado é alcançado de forma mais fiável com a terapia oral. A detecção fúngica clara (cultural ou por PCR) é necessária antes do tratamento sistémico [3]. No caso de micoses de unhas causadas por dermatófitos (aproximadamente 80% dos casos), estão então disponíveis várias opções terapêuticas (Tab. 2):

Terbinafina: O tratamento dura pelo menos de três a seis meses. Nas infecções mistas com leveduras, a terapia só é indicada se houver uma resposta nas primeiras duas a três semanas. Muitos estudos mostram as taxas de cura mais elevadas para a terbinafina. As taxas de curas completas e micológicas são de 38 e 70 por cento [9]. Melhores taxas de cura também ocorrem quando a terbinafina oral é combinada com verniz de unhas amorolfine ou verniz de unhas ciclopirox.
Na terapia de pulso com itraconazol , é administrada uma dose diária durante uma semana. 2× 200 mg dados, seguidos de três semanas de terapia; isto é repetido em pelo menos três ciclos. Este regime tem prevalecido sobre a administração contínua de itraconazol (200 mg/d durante três meses).
Fluconazol como terapia de segunda linha é doseado uma vez por semana a 150 mg. O tratamento deve ser continuado até à cura (em estudos, uma média de 9,3 meses no caso das unhas dos pés).

No caso da onicomicose por candida, o tratamento tem de ser com substâncias activas como o fluconazol ou o itraconazol. Para a terapia da onicomicose causada pelo bolor Scopulariopsi brevicaulis, o itraconazol e a terbinafina provaram ser bem eficazes. Contudo, outras onicomicoses causadas por bolores como as espécies Aspergillus muitas vezes não respondem aos regimes de tratamento convencionais. A remoção atraumática das unhas provou ser uma medida adjuvante, por exemplo, por fresagem das unhas, por queratólise com preparações de ureia sob oclusão ou – como o procedimento mais recente – também por ablação a laser. A extracção cirúrgica das unhas é obsoleta. Para evitar a reinfecção, qualquer tinea pedis que possa estar presente deve também ser tratada. Para prevenir recidivas, também pode ser dado um tratamento adicional permanente de actualidade (de preferência com verniz de unhas). Os pacientes podem ser aconselhados a usar sapatos de banho também em casa; desinfectar regularmente os sapatos (por exemplo, spray de coagulograma); lavar meias, roupa interior e toalhas a 60°C, possivelmente com um enxaguamento de higiene [16]. Foram descritos vários tratamentos não medicamentosos para onicomicose (por exemplo, terapia laser e terapia fotodinâmica), mas não há provas conclusivas de eficácia a longo prazo a partir de ensaios rigorosamente controlados.

Terapia das infecções de Candida da pele

A candidíase oportunista da pele ocorre principalmente em áreas intertriginosas ou em ambientes quentes e húmidos (por exemplo, dermatite dos guardanapos e pacientes incontinentes acamados). Respondem bem aos antifúngicos tópicos. Os azoles (econazol, coagrimazole, ketoconazol, miconazol), bem como os poliénios, foram experimentados e testados (Tab. 1) . Para tratamento oral, fluconazol ou itraconazol é normalmente utilizado (Tab. 2). A pitiríase versicolor causada pela infecção por Malasseziaé normalmente tratada topicamente com azóis, mas as alilaminas também são eficazes aqui. No caso de infecções extensas ou persistentes, e especialmente no caso da foliculite malassezia, é também possível tratar oralmente com itraconazol ou fluconazol.

Mensagens Take-Home

As infecções fúngicas são as doenças mais comuns da pele e dos seus apêndices. São principalmente causadas por dermatófitos, mas também por fungos e mais raramente por bolores. Melhores diagnósticos, terapia adaptada e prevenção podem aumentar as taxas de recuperação permanente.
A base para um tratamento eficaz é a identificação atempada e específica da espécie do agente patogénico. Um diagnóstico visual não é suficiente.
Para além da clássica detecção microscópica e cultural, a detecção biológica molecular de dermatófitos ganhou importância. Ainda mais específico e abrangente que os testes PCR multiplex anteriores é um ensaio de microarranjo que se encontra no mercado há alguns anos.
As terapias antifúngicas tópicas e orais actualmente disponíveis são eficazes na maioria dos pacientes quando usadas regularmente e conforme prescrito. Enquanto o tratamento tópico é normalmente suficiente para infecções localizadas, a terapia oral é indicada para infestações mais extensas.

Literatura: