Desafio e oportunidade

No caso de dores de cabeça frequentes, a medicação profiláctica pode ser útil. Que medicamentos estão disponíveis e que provas existem para a sua eficácia?

Cerca de 15% da população europeia sofre de ataques de enxaqueca [1]. No processo, as pessoas afectadas não só são confrontadas com a dor, como também têm de lidar com os efeitos da doença nas suas vidas profissionais e privadas [2]. Contudo, o fardo da doença não é o mesmo para todos, mas aumenta com o número de dias de dor de cabeça.

Embora estejam disponíveis numerosos medicamentos, frequentemente altamente eficazes, para o tratamento agudo da enxaqueca, esta abordagem terapêutica nem sempre é suficiente. Se correr atrás da dor em vez de a prevenir, reduz a duração dos ataques, mas não aumenta necessariamente a previsibilidade da sua vida. Além disso, o uso frequente de medicamentos agudos acarreta o risco de dores de cabeça de uso excessivo de medicamentos (MÜKS) [3]. Isto ameaça se analgésicos simples forem tomados em ≥15 dias ou triptanos, opiáceos ou analgésicos combinados em  mais de dez dias por mês durante um período mais longo (pelo menos três meses). É muito mais caro para a sociedade do que a própria enxaqueca, e está associado a encargos adicionais para o indivíduo [4,5].

Assim, o objectivo é evitar que as apreensões ocorram em primeiro lugar, ou pelo menos reduzir o seu número tanto quanto possível. Várias substâncias activas têm-se mostrado úteis a este respeito (Tab. 1) [6]. No entanto, escolher o momento certo para a profilaxia e escolher o medicamento certo pode ser um desafio. Por outro lado, esta abordagem de tratamento oferece a oportunidade de aliviar significativamente os sintomas das pessoas afectadas.

Princípios terapêuticos

Basicamente, é feita uma distinção entre abordagens de terapia medicamentosa e não medicamentosa. Assume-se geralmente que o tratamento profilático deve ser iniciado quando há cinco ou mais dias de dor de cabeça ou pelo menos três ataques de enxaqueca por mês [6]. É aconselhável decidir sobre uma terapia individual, uma vez que nem todos os que sofrem são restringidos pelas suas dores de cabeça na mesma medida. Se o peso dos ataques individuais já for muito grande (por exemplo, no caso de enxaqueca hemiplégica ou ataques de longa duração), a profilaxia pode ser considerada mesmo que o número de dias de dor de cabeça seja baixo.

Antes de iniciar a terapia, os pacientes devem ser informados em pormenor sobre as hipóteses e riscos do tratamento. O sucesso da terapia muitas vezes só se torna aparente após várias semanas, enquanto os efeitos secundários muitas vezes se tornam visíveis muito mais cedo.

Métodos não-droga como a neuromodulação, estimulação não-invasiva do nervo vago, técnicas de relaxamento, biofeedback e estimulação magnética transcraniana são muitas vezes eficazes mas nem sempre suficientes. Neste artigo, limitar-nos-emos às opções de profilaxia da enxaqueca com medicamentos.

Os medicamentos orais para a profilaxia da enxaqueca devem ser utilizados diariamente – independentemente da presença actual de dor. A avaliação do sucesso do tratamento é difícil porque o número de dias de dor de cabeça é retrospectivamente subestimado [7]. Por conseguinte, os doentes em profilaxia de convulsões devem ter a certeza de manter um diário de dores de cabeça (3-6 meses). A adesão terapêutica, que é frequentemente muito baixa, também deve ser promovida e questionada [8].

A fim de alcançar o sucesso terapêutico, consideramos, no entanto, um aconselhamento detalhado, uma escolha individual de medicamentos e uma avaliação das mudanças ocorridas que seja tão objectiva quanto possível como essencial (visão geral 1).

Medicamentos

Basicamente, recomendamos começar com uma dose baixa e aumentá-la lentamente conforme as necessidades. Se o tratamento for bem sucedido, uma redução gradual da dose pode ser considerada após seis a doze meses.

Beta-bloqueadores e outros medicamentos para baixar a tensão arterial: Que os beta-bloqueadores são úteis na profilaxia da enxaqueca foi descoberto por acaso [9]. Reduzem as amplitudes dos potenciais evocados visuais, que são frequentemente aumentados nos doentes de enxaqueca, o que poderia indicar uma melhoria na função das ligações tálamo-corticais [9–13]. No entanto, se esta é responsável pela redução da frequência da enxaqueca ainda não foi esclarecida de forma conclusiva [9,12].

O efeito do propranolol [14] e do metoprolol [15,16], ambos aprovados na Suíça para a profilaxia da enxaqueca [17], foi confirmado em vários estudos.
O Candesartan é igualmente eficaz ao propranolol e os efeitos secundários dos dois medicamentos são também semelhantes. Enquanto as tonturas e a parestesia têm sido relatadas mais frequentemente com o candesartan, episódios de bradicardia são mais comuns com o propranolol [18].

Lisinopril foi investigada em dois estudos menores e também mostrou um efeito profiláctico; contudo, os pacientes individuais tiveram de interromper o tratamento devido à tosse [19,20].

Antagonistas do cálcio: O antagonista do cálcio flunarizina é também aprovado para a profilaxia da enxaqueca [17]. A sua eficácia pode ser considerada como garantida, mesmo que alguns estudos tenham mostrado muito pouco poder [21]. O mecanismo de acção não é conhecido, mas um bloqueio dos canais de sódio e cálcio dependentes da tensão cortical tem sido discutido [22]. Os efeitos secundários mais comuns são a fadiga e o aumento de peso, enquanto o efeito depressivo ou a síndrome extrapiramidal são muito raramente relatados [21].

Antidepressivos: Na Suíça, nenhum antidepressivo está actualmente aprovado para a profilaxia da enxaqueca, mas a sua utilização é, no entanto, apoiada pelas recomendações terapêuticas actuais [6]. No entanto, na nossa experiência, muitos pacientes têm claras reservas sobre estes medicamentos.
O melhor estudado é a amitriptilina, que reduz o número de dias de enxaqueca mais do que um placebo [23]. Os tricíclicos aumentam o efeito anti-nociceptivo das vias descendentes e reduzem a depressão de propagação em estudos com animais, o que pode explicar o seu efeito na profilaxia da enxaqueca [24–26].

As provas da eficácia dos inibidores selectivos de recaptação de serotonina são significativamente piores [24]. A fluoxetina mostrou pouco [27] ou nenhum efeito em ensaios [28]; a sertralina não teve qualquer efeito na gravidade da dor de cabeça [29]. O SNRI venlafaxina, por outro lado, reduziu significativamente o número de dias de dor de cabeça num estudo controlado por placebo [30]. Tanto quanto sabemos, o efeito da duloxetina – também um SNRI – ainda não foi testado em nenhum ensaio controlado aleatorizado. No entanto, uma retrospectiva [31] e um estudo prospectivo com rótulo aberto [32] mostraram provas de boa eficácia em alguns doentes.

Anticonvulsivos: Do grupo dos anticonvulsivos, apenas o topiramato é actualmente aprovado na Suíça para a profilaxia da enxaqueca [17]. Numerosos estudos confirmaram a boa eficácia do medicamento [33–37]. Contudo, efeitos secundários como fadiga, paraestesia, náuseas e problemas de concentração limitam a sua utilidade [35,38].

O efeito do valproato está também bem documentado [39–41]. No entanto, com ambos os medicamentos, deve notar-se que o risco de malformação aumenta significativamente quando utilizado durante a gravidez e, portanto, é necessária uma contracepção eficaz nas mulheres em idade fértil [42].

Em geral, pensa-se que os anticonvulsivos evitam a polarização da dispersão, bem como a sensibilização central, reduzindo assim a frequência dos ataques de enxaqueca [43]. No entanto, outros anticonvulsivos como a acetazolamida, clonazepam, lamotrigina, oxcarbazepina, vigabatrina e gabapentina não demonstraram ter qualquer efeito [44,45].

Anticorpos anti-CGRP: Após a primeira descrição do peptídeo relacionado com o género calcitonina (CGRP) em 1983 [46], foi reconhecido o seu efeito vasodilatador [47] e o seu significado para os distúrbios da dor de cabeça nos anos seguintes [48]. Os primeiros antagonistas foram rapidamente desenvolvidos e testados [49–51]. Finalmente, os anticorpos monoclonais dirigidos quer contra a própria molécula CGRP quer contra o seu receptor atingiram a maturidade do mercado [52–58]; todos reduzem significativamente o número de dias de dor de cabeça.
Actualmente disponíveis na Suíça são erenumab e galcanezumab, que podem ser injectados subcutaneamente em casa [59,60]. Até agora, os medicamentos parecem ser bem tolerados; a frequência e o tipo de eventos adversos diferiram apenas ligeiramente do grupo placebo – apenas a dor e a comichão no local da injecção ocorreram mais frequentemente no grupo verum num estudo [52, 54, 56, 58]. Contudo, ainda não estão disponíveis dados a longo prazo sobre tolerabilidade e efeito, bem como informação sobre possível embriotoxicidade.

Magnésio: Pensa-se que os ataques de enxaqueca estão associados a níveis baixos de magnésio sérico [61,62]. A razão para isto pode ser que o magnésio normalmente inibe tanto os receptores NMDA [63,64] como a produção de óxido nítrico [65,66] e este efeito é reduzido na hipomagnesemia.

Em estudos individuais – mas não todos [67,68] – a suplementação de magnésio reduziu a duração das convulsões [69] ou reduziu a frequência [70]. No entanto, uma meta-análise não confirmou o benefício do tratamento agudo [71]. Com a dosagem e o tempo ajustados individualmente, o tratamento é normalmente bem tolerado [67]. No entanto, aconselha-se cautela na sua utilização durante a gravidez.

Riboflavina: O efeito da riboflavina na enxaqueca tem sido investigado em vários estudos. Isto baseou-se na ideia de que a disfunção mitocondrial poderia desempenhar um papel na fisiopatologia da enxaqueca [72] e a riboflavina em doses elevadas aumenta a actividade dos complexos I e II da cadeia respiratória em certas doenças [73,74].

Foi demonstrado que em adultos, doses elevadas (400 mg/dia) podem levar a uma redução da frequência das convulsões [74,75], enquanto este efeito não pôde ser reproduzido em crianças [76]. Os efeitos secundários mais comuns relatados são a diarreia e a poliúria [74].

Coenzima Q10: A ideia subjacente à utilização da coenzima Q10 é também que a disfunção mitocondrial pode ser uma causa de enxaqueca [77]. Retoma os electrões gerados nos complexos I e II da cadeia respiratória e transporta-os ainda mais para o complexo III [78].

Em adultos, o tratamento mostrou uma eficácia significativa na profilaxia da enxaqueca num ensaio controlado aleatório [77] e em dois estudos com rótulo aberto [79,80]. Este efeito não foi reproduzido em crianças [81]. Não foram relatados quaisquer efeitos secundários.

Gravidez

Durante a gravidez, o número de dias de enxaqueca diminui temporariamente numa grande proporção de pacientes [82,83], enquanto os ataques de enxaqueca são comuns imediatamente após o parto [84]. Muitas vezes, não é necessária a profilaxia de drogas durante a gravidez. Em vez disso, recomenda-se a utilização de métodos sem drogas (acupunctura, neuromodulação, biofeedback e higiene do sono, etc.) [85,86]. Se renunciar à medicação não for uma opção, o uso de propranolol e metoprolol, bem como de amitriptilina, pode ser considerado [85]. No entanto, os dois beta-bloqueadores têm sido associados à redução do peso à nascença e à amitriptilina com distúrbios de ajustamento infantil [42]. Embora estes medicamentos não tenham sido avaliados como teratogénicos, ainda é necessária uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios.
As recomendações para a suplementação de magnésio durante a gravidez devem ser vistas com cautela [85]. Desde então, tornou-se conhecido que a utilização de sulfato de magnésio pode levar à osteopenia na criança [87], razão pela qual a FDA desaconselha a sua utilização para tocolise por um período superior a cinco a sete dias [88].

Uma vez que não se sabe em que dose ocorre a osteopenia e, portanto, o risco não pode ser quantificado, a utilização de magnésio na profilaxia da enxaqueca durante a gravidez foi agora também desencorajada [89].

Enxaqueca menstrual

Cerca de 50% das mulheres com enxaqueca descrevem um aumento na frequência dos ataques durante o período; contudo, uma ocorrência exclusiva durante a menstruação é rara [82]. Particularmente nas mulheres com ataques frequentes, há que ter em conta que também podem ocorrer por coincidência perimenstralmente [90]; uma delimitação exacta só é muitas vezes possível com um diário de enxaquecas que tem sido mantido durante um período de tempo mais longo [91]. Os ataques associados à mentruação duram frequentemente mais tempo e são mais susceptíveis de estarem associados a náuseas [92].

Recomenda-se que as mulheres com enxaquecas que nem sempre ocorrem ao mesmo tempo que a menstruação tomem a profilaxia “normal”, conforme discutido acima [90]. Contudo, se as convulsões estiverem estreitamente associadas ao período e a pessoa afectada tiver um ciclo regular, isto pode ser útil no planeamento do tratamento, uma vez que a ocorrência dos sintomas é previsível. Nestes casos, os AINE e triptanos podem ser considerados (tendo em conta as contra-indicações e avisos) como “profilaxia de curto prazo” durante quatro a sete dias [90]. Além disso, enquanto o gel de estrogénio foi anteriormente recomendado para a profilaxia a curto prazo [93] e a contracepção contendo estrogénio foi recomendada para prolongar os ciclos [94], as directrizes mudaram desde então no que diz respeito ao risco cardiovascular [6,95]. Actualmente, são recomendados contraceptivos contendo progestagénio [6]. Em qualquer caso, o tratamento da enxaqueca menstrual deve ser feito em consulta com um ginecologista.

Enxaqueca crónica

Enxaqueca crónica é quando um doente tem dores de cabeça ≥15 dias por mês durante pelo menos três meses, com pelo menos oito dias a preencherem os critérios para um ataque de enxaqueca [3]. A sua prevalência varia de 1,4 a 2,2% na população em geral [96]. Uma grande proporção das pessoas afectadas também tem uma febre aftosa [97], à qual se aplicam outras recomendações de tratamento (ver abaixo).

Em ensaios controlados por placebo, foi confirmado que o topiramato [38,98,99], toxina botulínica [100–103], valproate [104] e erenumab [54]Galcanezumab [58] e fremanezumab (ainda não no mercado na Suíça). [57] pode reduzir significativamente o número de dias de dor de cabeça. Por conseguinte, recomendamos que estes medicamentos sejam preferidos no tratamento da enxaqueca crónica.

Dores de cabeça por uso excessivo de medicamentos

A dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos (MTNH) é comum – estima-se uma prevalência de 1 a 2% [105] – e deve ser sempre suspeita em doentes com muitos dias de dor de cabeça. O tratamento consiste em não tomar medicação aguda [106]. É duvidoso que a profilaxia adicional com medicamentos seja útil [106], mas declarações definitivas ainda não são possíveis. Antes de iniciar a interrupção da medicação, é de grande importância informar bem o paciente sobre a duração e os benefícios esperados. Inicialmente (durante cerca de quatro semanas), pode haver um aumento temporário da frequência das dores de cabeça, e mesmo mais tarde, não é de esperar a ausência de dor. O objectivo do tratamento é reduzir a frequência dos ataques ao nível antes do uso excessivo de medicamentos.

Mensagens Take-Home

• Se o número de dias de dor de cabeça aumentar ou a necessidade de tomar medicação aguda se tornar mais frequente, a profilaxia deve ser discutida.
• Ao escolher um fármaco, os efeitos secundários, bem como as condições de vida do paciente e a aceitação da terapia, devem ser sempre tidos em conta.
• A profilaxia da enxaqueca oferece a oportunidade de reduzir significativamente o stress dos pacientes na vida quotidiana.

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InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2019; 17(5): 10-14.