No dia de formação avançada “Pro e Contra em Endocrinologia” em Biel, o Prof. Dr. Marc Donath, Médico Chefe de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Hospital Universitário de Basileia, falou sobre o tema da inflamação crónica na diabetes tipo 2. Ele delineou várias formas através das quais a terapia poderia influenciar a inflamação e os mediadores da resistência/secreção da insulina no futuro.
De acordo com o Prof. Dr. Marc Donath, Médico Chefe de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Hospital Universitário de Basileia, foi demonstrado que a inflamação crónica tem lugar nas ilhotas dos doentes com diabetes tipo 2. Uma vez que a expressão do antagonista dos receptores da interleucina-1 é reduzida nas ilhotas pancreáticas e as elevadas concentrações de glucose induzem a produção de interleucina-1β nas células beta pancreáticas humanas, a secreção de insulina, entre outras coisas, é prejudicada nestes indivíduos, mas também a proliferação celular. É iniciada a apoptose das células beta. Larsen et al. [1] realizou, portanto, um estudo com o antagonista recombinante do receptor da interleucina-1 anakinra, que mostrou que o bloqueio da IL-1 melhorou a glicemia e a função secretora das células beta, por um lado, e reduziu vários marcadores de inflamação sistémica como a interleucina-6 (IL-6, p<0,001) e a proteína C-reactiva (CRP, p=0,002), por outro. No entanto, a substância activa não teve um efeito sobre a resistência à insulina.
“Subsequentemente, houve outros estudos que testaram o antagonismo da IL-1, um deles em doentes pré-diabéticos com síndrome metabólica e resistência à insulina [2]. Os efeitos na inflamação e na secreção de insulina podiam ser demonstrados, mas nenhum na sensibilidade à insulina”, explicou o Prof. Donath. “Um novo ensaio de fase III (CANTOS) envolvendo 10 000 pacientes ao longo de quatro anos está agora a tentar saber se a inibição da interleucina-1β pró-inflamatória de citocinas é eficaz na prevenção de eventos cardiovasculares recorrentes. A diabetes recém-estabelecida e a progressão da diabetes estão também a ser estudadas como pontos finais secundários, o que é de interesse no nosso contexto”.
TNF-α como mediador da resistência à insulina
Nos anos 90, foi encontrado em ratos obesos que a inibição do factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) causou uma retracção da resistência à insulina e um melhor controlo glicémico. Pouco tempo depois, um estudo duplo-cego [3], que foi, contudo, fortemente sub-potente, investigou a influência do anti-TNF-α em doentes com excesso de peso com NIDDM (“noninsulin-dependent diabetes mellitus”, ou seja, diabetes tipo 2) e chegou à conclusão sóbria de que a neutralização da citocina em questão não teve qualquer efeito sobre a sensibilidade insulínica destes doentes num período de estudo de quatro semanas. Seguiu-se outro estudo com pouco poder [4], com uma curta duração de estudo, que também não demonstrou tal efeito.
Depois, em 2005 [5] e 2006, com uma população estudada maior [6], houve provas iniciais de eficácia em marcadores inflamatórios, mas ainda sem provas de um efeito sobre a sensibilidade à insulina. Em geral, segundo o Prof. Donath, ainda não foi provado prospectivamente se o anti-TNF-α pode ser considerado como uma opção terapêutica para a diabetes tipo 2. A fim de melhorar a situação do estudo, está actualmente a ser iniciado o estudo Inflacomb, que compara os seguintes agentes em cinco armas: anti-TNF-α, anti-IL-1β, salsalato e as suas combinações.
Caminhos cruciais
“É sempre útil olhar para os caminhos que iniciam uma condição. Por exemplo, o anti-TNF-α é uma boa terapia para a psoríase. Muitos destes doentes têm diabetes tipo 2, pelo que pode ser possível matar dois coelhos com uma cajadada inibindo a citocina. No caso da diabetes e gota (ou doenças cardiovasculares), anti-IL-1β, e no caso da artrite reumatóide e da diabetes, uma das duas inibições está em causa”, diz o Prof. Donath.
Regulamento do IL-6
A actividade física, obesidade e diabetes tipo 2 estão associados ao aumento das concentrações plasmáticas de IL-6. Os músculos são responsáveis pela libertação mais forte de IL-6, muito menos, mas no entanto, também está envolvido o tecido adiposo. Estudos mostram que a administração de IL-6 ou o aumento das concentrações de IL-6 após o exercício estimula a secreção de GLP-1, que por sua vez melhora a secreção de insulina e a glicemia [7].
“A IL-6 está portanto envolvida na regulação da secreção de insulina. As drogas ou actividades físicas específicas que intervêm neste ciclo podem ser úteis na diabetes tipo 2. Em qualquer caso, o aumento crónico nocivo dos níveis de IL-6 deve ser distinguido do aumento agudo a curto prazo (por exemplo, através do desporto)”, conclui o Prof. Donath.
Fonte: “Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes”, palestra na formação avançada para especialistas FMH em endocrinologia/diabetologia (FOSPED): Pro e Contra em Endocrinologia, 27 de Março de 2014, Biel
Literatura:
- Larsen CM, et al: Antagonista dos receptores da Interleukin-1 no tipo 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007; 356: 1517-1526.
- van Asseldonk EJ, et al: O tratamento com anakinra melhora o índice de disposição mas não a sensibilidade à insulina em indivíduos não-diabéticos com a síndrome metabólica: um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul; 96(7): 2119-2126. doi: 10.1210/jc.2010-2992. epub 2011 abr 20.
- Ofei F, et al: Efeitos de um anticorpo humano artificial anti-TNF-alfa (CDP571) na sensibilidade à insulina e no controlo glicémico em doentes com NIDDM. Diabetes 1996 Jul; 45(7): 881-885.
- Paquot N, et al.: Sem aumento da sensibilidade insulínica após uma única administração intravenosa de um receptor de factor de necrose tumoral humana recombinante: proteína de fusão Fc em pacientes obesos resistentes à insulina. J Clin Endocrinol Metab 2000 Mar; 85(3): 1316-1319.
- Dominguez H, et al: Efeitos metabólicos e vasculares do bloqueio de factor-alfa de necrose tumoral com etanerceptor em doentes obesos com diabetes tipo 2. J Vasc Res 2005 Nov-Dez; 42(6): 517-525. Epub 2005 Set 9.
- Bernstein LE, et al: Efeitos do etanercept em doentes com a síndrome metabólica. Arch Intern Med 2006 Abr 24; 166(8): 902-908.
- Ellingsgaard H, et al: Interleukin-6 aumenta a secreção de insulina ao aumentar a secreção de peptídeo 1 em forma de glucagon a partir de células L e células alfa. Nat Med 2011 Oct 30; 17(11): 1481-1489. doi: 10.1038/nm.2513.
