Directrizes, telemonitorização e lições de estudos negativos

Na reunião de três países em Berna sobre o tema da insuficiência cardíaca, os peritos falaram sobre a implementação das directrizes na prática e entraram em mais pormenores sobre as possibilidades da telemonitorização. Além disso, o benefício clínico concreto do diagnóstico dos biomarcadores foi discutido. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada representa um desafio particular, mas vale a pena olhar mais de perto para a (até agora bastante decepcionante) situação de estudo.

(ag) O Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, Hospital Universitário de Zurique, falou sobre a implementação das directrizes do CES na prática ambulatória: O que seria desejável e qual a nossa posição? A publicação do estudo PARADIGM-HF suscita a esperança de uma nova era no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFREF). Olhando para trás, como faz um artigo no New England Journal of Medicine [1], verifica-se que a investigação tem sido muito produtiva em geral ao longo das últimas três décadas e que têm sido feitos progressos constantes: Enquanto no início do período em análise (1986-2014) só havia digoxina e diuréticos disponíveis na primeira linha (sem benefício de mortalidade), existem agora fortes evidências relativamente à redução da mortalidade de inibidores da ECA, beta-bloqueadores, dispositivos cardíacos, antagonistas de aldosterona e, mais recentemente, para os chamados ARNIs. ARNIs (inibidores do receptor de angiotensina neprilysina). “Assim podemos orgulhar-nos do que já alcançámos e esperar que o desenvolvimento continue”, disse o orador. “Contudo, leva sempre algum tempo até que o estado actual da investigação ou as directrizes tenham chegado completamente à prática: Assume-se um atraso de cerca de 15 anos – só então as inovações estão profundamente enraizadas na prática clínica diária. Esta circunstância é independente da atenção que as respectivas directrizes recebem: As directrizes sobre insuficiência cardíaca são de longe as mais lidas e clicadas no sítio web do CES”.

Melhor do que o esperado?

Contudo, se olharmos para os dados dos registos, verificamos que a implementação está definitivamente a progredir e está a funcionar melhor na Europa do que se poderia pensar: Um registo a longo prazo com 12 440 doentes de 21 países ESC foi analisado a este respeito por Maggioni et al. [2] avaliado. Os autores concluem que o tratamento da insuficiência cardíaca crónica, em particular, é sobretudo aderente às directrizes (incluindo as razões de não aderência):

3,2% dos doentes com fracção de ejecção reduzida não recebem inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina, embora estes estivessem indicados.
2,3% não recebem beta-bloqueadores, embora fossem indicados.
5,4% não recebem antagonistas de aldosterona, embora fossem indicados.

Aproximadamente um terço de todos os doentes recebe o medicamento na dose alvo, para os restantes dois terços há razões documentadas que explicam que não é este o caso (especialmente a titulação em curso foi nomeada como razão).

“De acordo com o artigo, contudo, existe uma subrepresentação relevante dos dispositivos: quase metade dos pacientes que deveriam receber um dispositivo (“cardioversor desfibrilador implantável” CDI, “terapia de ressincronização cardíaca” CRT) não o fazem. As razões mais importantes são a incerteza do médico relativamente à indicação, a recusa do paciente ou a logística/custos”, explicou o Prof. Ruschitzka. “Nos EUA, um paciente poderia processar por tal circunstância. Não se deve esquecer que não só os fármacos, mas também os dispositivos de implantação têm uma prova de AI. Fonarow et al [3] concluem que a aplicação correcta de conhecimentos baseados em provas na prática poderia evitar quase 68.000 mortes por ano (20.000 delas através da utilização indicada de dispositivos). É claro que os custos desempenham um papel decisivo: se fornecêssemos a todos os pacientes dispositivos que tenham tal indicação, as nossas companhias de seguros de saúde estariam em breve em falência.

Cuidados a longo prazo na prática

Pontos-chave importantes para uma implementação ainda melhor são abordagens multidisciplinares funcionais (envolvimento de pessoal de enfermagem) e programas de formação específicos para a insuficiência cardíaca, que poderiam compensar a falta de especialistas neste campo. O Prof. Dr. med. Stefan Störk, Würzburg, sublinhou por isso também a grande importância da formação contínua para se tornar enfermeiro de insuficiência cardíaca. Este perfil de trabalho é muito heterogéneo, dependendo da gama de serviços requeridos no respectivo cenário. Os componentes essenciais são a educação e o aconselhamento do paciente. De acordo com o orador, a natureza sindromal da insuficiência cardíaca requer prestadores de cuidados que sejam “multimorbidamente treinados”. Uma estratégia de cuidados estruturada para a insuficiência cardíaca é um pré-requisito para uma terapia multidimensional bem sucedida a longo prazo: o programa de tratamento HeartNetCare-HF™ Würzburg inclui, por exemplo, monitorização telefónica baseada em enfermeiras, educação do paciente por telefone e um conceito de documentação normalizada.

Mas quais são as provas concretas para a telemonitorização em doentes com insuficiência cardíaca? Esta questão foi abordada pelo Prof. Dr. med. Friedrich Köhler, Berlim: “A telemonitorização funciona apenas como parte da chamada Gestão Remota de Pacientes (RPM) – que consiste numa terapia baseada em orientações, formação/auto-empoderamento e telemonitorização (invasiva com implantes ou não invasiva). Demorou algum tempo até que os ensaios controlados aleatórios fossem finalmente realizados no procedimento”. Exemplos importantes são:

EM TEMPO [4]: É o estudo mais recente. Pela primeira vez, também provou uma redução da mortalidade através da telemonitorização.
CAMPEÃO [5]: Mostrou uma redução de 30% na taxa de hospitalização no grupo de monitorização.
TIM-HF [6]: No parâmetro primário (mortalidade por todas as causas), não foi encontrado qualquer efeito apesar de grande esforço (comparação do grupo de telemonitorização vs. grupo sob cuidados padrão). No entanto, houve uma melhoria na qualidade de vida.

Especialmente o subgrupo de pacientes após a hospitalização devido a insuficiência cardíaca parece beneficiar da telemedicina (tornou-se claro, entre outras coisas, numa análise pré-especificada do TIM-HF [7]).

“A situação do estudo, embora promissora, não é portanto ainda suficiente para ser incluída nas directrizes. Por conseguinte, estamos actualmente a realizar mais estudos (por exemplo, TIM-HF II). Nesta fase, é evidente que os doentes com insuficiência cardíaca crónica sistólica (NYHA II e III) beneficiar de telemonitorização até doze meses após a hospitalização. Isto deve ser seguido de auto-empoderamento para toda a vida”, diz o perito.

Importância dos biomarcadores

BNP e NT-proBNP são os melhores biomarcadores para o diagnóstico de insuficiência cardíaca, de acordo com numerosos estudos em diferentes cenários. No entanto, segundo o Prof. Dr. Hans-Peter Brunner-La Rocca, Maastrich, o efeito real de um teste BNP sobre o resultado clínico (ou seja, o benefício concreto) tem sido estudado muito raramente prospectivamente e permanece em grande parte pouco claro: Uma meta-análise [8] comparou os cuidados de rotina para a dispneia aguda com testes diagnósticos de BNP. Conclui que a duração da hospitalização poderia ser ligeiramente reduzida em 1,22 dias com o teste (realizado no serviço de urgência) e que a taxa de admissão poderia ser reduzida em 18% (não significativa). A mortalidade não foi afectada pelo teste.

Um novo exemplo interessante de um biomarcador cardíaco é o chamado “RNAs longo não codificador” (LIPCAR): LIPCAR permite a identificação de pacientes com remodelação cardíaca e está independentemente associado a futuras mortes cardiovasculares na insuficiência cardíaca [9].

Lições de estudos negativos

“Nos últimos dez anos, tratámos principalmente do HFREF, aqui realizámos estudos com resultados positivos e celebrámos nós próprios”, diz o PD Dirk Westermann, MD, Hamburgo. “Mas o que aprendemos ao mesmo tempo para pacientes com HFPEF (com fração de ejeção preservada)? Quase nada, ao que parece. Até à data, nenhum tratamento conseguiu mostrar uma redução convincente da mortalidade ou morbilidade (o que também se reflecte nas directrizes). No entanto, é crucial olhar muito atentamente para os estudos nesta área (tais como PEP-CHF, Charm-Preserve, I-Preserve, TOPCAT) e não ser adiado pelos resultados negativos ou neutros”.
PEP-CHF [10] mostrou um alinhamento completo das curvas (placebo e perindopril) no parâmetro primário composto (mortalidade por todas as causas e hospitalização) a longo prazo, pelo que se trata de um estudo neutro. O estudo tinha muito pouco poder estatístico para o seu ponto final primário, e muitos pacientes interromperam a terapia de verum e placebo após um ano e mudaram para inibidores da ECA. Isto poderia ter influenciado os resultados.

O Charm-Preserved [11], por outro lado, apenas falhou o significado no ponto final primário (morte cardiovascular ou hospitalização) (candesartan e placebo foram comparados): p=0,051. Numa inspecção mais atenta, este resultado deveu-se exclusivamente às taxas de hospitalização significativamente mais baixas (p=0,047).

I-Preserve [12] mais uma vez não mostrou qualquer diferença na administração de irbesartan ou placebo (o ponto final primário foi composto de mortalidade por todas as causas e hospitalização).

TOPCAT [13] também falhou o ponto final primário de morte cardiovascular, paragem cardíaca ou hospitalização (espironolactona versus placebo) mas, tal como Charm-Preserved, teve uma taxa de hospitalização significativamente mais baixa (p=0,04). Os resultados também parecem depender da origem dos pacientes (os resultados não prescritos para o colectivo americano mostraram uma melhoria significativa na hospitalização e mortalidade).

HFPEF – um caso difícil

“A questão é porque banalizamos as provas até agora. Noutras áreas, uma redução significativa nas taxas de hospitalização seria suficiente para a inclusão nas directrizes. O problema parece-me que não sabemos realmente o que queremos alcançar com a terapia em HFPEF”, disse ele. “Que doentes queremos realmente tratar”: HFPEF com ou sem disfunção diastólica? Em Charm-Preserve e I-Preserve, por exemplo, participou um número muito diferente de pacientes com disfunção diastólica (67 vs. 53%). E será o corte do BNP por si só suficiente? Uma questão legítima é também se a co-medicação pode ser um problema. Finalmente, é de esperar que no futuro haja abordagens mais específicas (sob a palavra de ordem “medicina personalizada”) que sejam mais orientadas para o alvo”.

Da perspectiva actual, é pelo menos duvidoso que as ARNIs celebradas em HFREF conduzam também a um sucesso retumbante em HFPEF. Ainda está por ver (até agora existe o estudo PARAMOUNT sobre isto).

De acordo com o PD Dr. Micha Maeder, St Gallen, os possíveis alvos terapêuticos futuros são disfunção diastólica/fibrose miocárdica, hipertensão pulmonar, frequência cardíaca/incompetência atrófica e anemia/ deficiência de ferro. O Quadro 1 dá uma visão geral da situação do estudo.