Doenças auto-imunes como causa de anemia

A anemia é uma ocorrência comum nos cuidados médicos de rotina, cujas causas podem ser múltiplas. A anemia refere-se a uma redução dos níveis de hemoglobina e hematócrito. O valor de corte da hemoglobina para mulheres adultas é <12 g/dl (<7,44 mmol/l) e para homens adultos <13 g/dl (<8,06 mmol/l). Este artigo abordará mais detalhadamente as doenças auto-imunes, em particular, como causa de anemia.

A anemia é uma ocorrência comum nos cuidados médicos de rotina, cujas causas podem ser múltiplas. A anemia refere-se a uma redução dos níveis de hemoglobina e hematócrito. O valor de corte da hemoglobina é <12 g/dl (<7,44 mmol/l) em adultos do sexo feminino e <13 g/dl (<8,06 mmol/l) em adultos do sexo masculino. Para o hematócrito, o valor de corte foi fixado em <38% para as mulheres adultas e <42% para os homens adultos [1]. Uma outra classificação é efectuada com base no volume médio dos glóbulos vermelhos (VCM) e na hemoglobina corpuscular média (HCM). Este artigo abordará mais detalhadamente as doenças auto-imunes, em particular, como causa de anemia.

Anemia microcítica hipocrómica

A causa mais comum de anemia microcítica hipocrómica é a anemia por deficiência de ferro (ADF). A deficiência de ferro de armazenamento deve ser distinguida da eritropoiese deficiente em ferro e da anemia por deficiência de ferro (Tab. 1). A medição da transferrina (TF), da saturação da transferrina, do recetor solúvel da transferrina (sTfR), da ferritina e do índice de ferritina serve para classificar o estádio atual e ajuda a esclarecer os diagnósticos diferenciais. Um valor reduzido de ferritina é típico e muito sensível para uma deficiência de ferro, mesmo numa fase inicial. No entanto, a ferritina pertence às proteínas de fase aguda e pode estar elevada especialmente na inflamação crónica. A terapêutica da eritropoiese deficiente em ferro ou da deficiência manifesta de ferro consiste na eliminação das causas e na substituição do ferro por via oral ou intravenosa. Uma terapia bem sucedida mostra um aumento dos níveis de hemoglobina e reticulócitos após apenas uma semana. A fórmula de Ganzoni pode ser utilizada para estimar a necessidade de ferro (Fig. 1) [2].

O diagnóstico diferencial da anemia hipocrómica microcítica pode incluir a anemia inflamatória (ACD) e pode também ser combinado com a anemia por deficiência de ferro. Particularmente útil na distinção entre deficiência de ferro e DAC é a medição do recetor solúvel da transferrina. Este valor é um marcador da eritropoiese, que, no entanto, não é afetada pela inflamação crónica [3].

Fisiopatologicamente, a DAC caracteriza-se por uma libertação aumentada de hepcidina do fígado, desencadeada por várias citocinas (incluindo IL-6, IL-1β). A hepcidina liga-se ao transportador transmembranar de ferro (FP1), impedindo assim a absorção enteral de ferro. Além disso, verifica-se um aumento da retenção intracelular de ferro nos macrófagos. Segue-se a fagocitose dos eritrócitos velhos e danificados pelos macrófagos, sem, no entanto, haver reciclagem do ferro.

Outra causa é a redução da eficácia da cascata de sinalização relacionada com JAK/STAT no recetor da eritropoietina, que é inibida por IL-1 e TNF, entre outros (Fig. 2) [4]. Devido a esta fisiopatologia, o tratamento da doença autoimune com a consequente redução da atividade inflamatória deve ser o primeiro passo terapêutico. Os doentes com anemia combinada por deficiência de ferro e DCA beneficiam da suplementação de ferro. O nível de hepcidina pode ser usado para ajudar a decidir sobre a suplementação de ferro oral ou intravenosa. No entanto, não é um instrumento de medição definitivo [4,5]. Num estudo aleatório, foi demonstrada a não inferioridade da suplementação intravenosa de ferro em relação à suplementação oral de ferro em doentes com doença inflamatória intestinal em remissão ou com atividade ligeira [6]. Para além da suplementação com sais de ferro (II), que pode frequentemente provocar problemas gastrointestinais, a suplementação oral com ferro (III) maltol é agora também eficaz e aprovada [7].

Anemia normocítica normocrómica

Na anemia normocítica normocrómica, a medição da contagem de reticulócitos pode ser útil. Por exemplo, pode estar elevada na hemorragia subaguda ou na hemólise. Uma contagem baixa de reticulócitos não exclui a possibilidade de hemólise e depende das reservas de ferro, de infecções ou de reacções auto-imunes contra as células progenitoras hematopoiéticas da medula óssea. A medição do Índice de Reação da Medula Óssea (BMRI) é útil para a diferenciação [8].

Os parâmetros de hemólise (Tab. 2) devem ser utilizados para diagnosticar a anemia hemolítica. Em particular, se houver suspeita de anemia hemolítica microangiopática, devem ser determinados os fragmentócitos (Fig. 3) . As anemias hemolíticas podem ser subdivididas em anemias hemolíticas corpusculares e extracorpusculares.

As anemias hemolíticas auto-imunes (AIHA) pertencem às anemias extracorpusculares. Existem diferentes critérios de diagnóstico para a AIHA. Num SLR, o critério mais comummente utilizado para uma AIHA é “anemia hemolítica com teste direto de antiglobulina positivo e exclusão de outras causas” [9]. Fisiopatologicamente, na AIHA existe uma resposta imunitária contra antigénios de glóbulos vermelhos autólogos [10]. A distinção entre uma forma primária e uma forma secundária é incoerente. No entanto, a forma primária é geralmente referida como idiopática [9]. Mais pormenorizadamente, os anticorpos de calor distinguem-se dos anticorpos de frio (Tab. 3) . Raramente, existem também AIHA mistos, hemoglobinúria paroxística pelo frio (PCH/AIHA do tipo Donath-Landsteiner) e AIHA atípicos. Os anticorpos do frio com uma causa linfoproliferativa são por vezes também referidos na literatura como “doenças da aglutinina do frio” (DAC). Os anticorpos contra o frio no lúpus eritematoso sistémico (LES), pneumonia por micoplasma, infeção por EBV ou linfoma agressivo são por vezes também referidos como “síndrome da aglutinina fria” (CAS) [9].

Os anticorpos contra o frio são do tipo IgM e são principalmente dirigidos contra o antigénio “I” ou “i” dos eritrócitos. As ligações ocorrem através de forças de van der Waals e ligações de hidrogénio, que são mais frequentes a temperaturas mais frias, tendo em conta o movimento molecular browniano. Os anticorpos contra o calor são, na sua maioria, do tipo IgG e dirigidos contra o complexo de Rhesus ou o antigénio da glicoforina. A nível celular, um desequilíbrio das células T reguladoras CD4+/CD25+, o aumento da atividade das células TH17, o mimetismo molecular e as “espécies reactivas de oxigénio” (ROS) são discutidos como causas da AIHA [11].

Em termos de diagnóstico, é necessário um teste direto de antiglobulina (DAT) se houver suspeita de AIHA. Este detecta imunoglobulinas (principalmente IgG, raramente também IgM, IgA ou C3d condicionalmente) na membrana dos eritrócitos. Em 5-10% das AIHAs, o DAT pode ainda ser negativo [11]. Os valores de corte para os títulos de anticorpos no frio são definidos de forma diferente, mas situam-se geralmente num intervalo entre 64-500 (a 4 °C) [9].

Deve ser efectuada uma biópsia da medula óssea especialmente em casos de AIHA com uma causa pouco clara, em particular em casos de idade avançada (>60 anos), sintomatologia B, hepatoesplenomegalia ou citopenias no sangue periférico, de modo a excluir uma causa hemato-oncológica.

O tratamento da AIHA depende do tipo de anticorpo e da gravidade. A suplementação com ácido fólico é recomendada em todos os níveis de gravidade. A AHAI grave com anticorpos contra o calor é inicialmente tratada com metil ou prednisolona. A prevenção do frio na AIHA com anticorpos contra o frio deve ser considerada como profilaxia primária. Na AIHA grave com anticorpos frios, pode ser administrada terapêutica com rituximab. A plasmaférese tem apenas um benefício temporário e deve ser reservada para padrões de doença graves. As abordagens terapêuticas modernas consistem no bloqueio do sistema do complemento, do recetor de IL-2, da fosfatidilinositol 3-quinase ou do eixo mTOR [11].

O LES, em particular, pode levar a uma anemia hemolítica com anticorpos contra o calor. Para a AHAI ligeira, uma injeção oral de prednisolona é normalmente suficiente; para a AHAI grave, deve ser administrada terapêutica com metilprednisolona intravenosa ou imunossupressão acrescida com rituximab, azatioprina, micofenolato de mofetil (MMF) ou ciclofosfamida [12]. Uma revisão sistemática da literatura mostrou também que os doentes com LES e síndrome antifosfolipídica têm um risco 2,8 vezes maior de anemia hemolítica [13].

Outra causa de anemia extracorpuscular é a anemia hemolítica microangiopática (MAHA). Clinicamente, para além da hemólise, verifica-se trombocitopenia e fragmentocitos devido à formação de microtrombos. Um subtipo de MAHA é a microangiopatia trombótica (TMA), que pode ser subdividida em púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), TMA associada a infeção e TMA mediada por complemento (CM-TMA) (Fig. 4). Para efeitos de diagnóstico, deve ser determinada a ADAMTS13, que está diminuída na PTT. A determinação de bactérias produtoras de shigatoxina (incluindo O157:H7, Shigella dysenteriae tipo I) nas fezes pode ser útil no diagnóstico de TMA induzida por shigatoxina (também designada ST-HUS). Muito mais raramente, a infeção pneumocócica também pode levar a TMA associada à infeção [14]. A determinação de diferentes factores do complemento, bem como de anticorpos contra o fator H, pode ser útil na CM-TMA. No entanto, um nível normal de factores do complemento não exclui a CM-TMA. O anticorpo monoclonal C5 recombinante eculizumab está disponível para terapêutica do CM-TMA. A terapêutica do TTP consiste na imunossupressão com prednisolona ou metilprednisolona, rituximab e o fragmento de anticorpo contra o FvW caplacizumab [15]. No caso da AMT associada a uma infeção, é administrada uma terapia de suporte. Há relatos de casos de um possível benefício da plasmaférese com substituição de albumina [16].

Diferentemente, a MAHA também pode ser causada por determinadas doenças auto-imunes. O termo para MAHA induzida por autoimunidade não é uniforme. Entre outros, é também utilizado o termo TMA induzida por autoimunidade. O lúpus eritematoso sistémico pode ser a causa de TMA/MAHA, o que foi demonstrado particularmente na nefrite lúpica. As manifestações fisiopatológicas incluem a sobreactivação das vias clássica e alternativa da cascata do complemento. A deposição renal de C4d e a redução dos níveis séricos de fator H parecem estar associadas a um mau prognóstico renal [17]. Existem relatos de casos sobre a utilização de eculizumab, mas alguns deles não puderam ser reproduzidos [18]. A terapia imunossupressora intensificada com metilprednisolona, MMF ou ciclofosfamida é frequentemente utilizada como alternativa [17]. Raramente, a síndrome antifosfolipídica catastrófica (CAPS) pode acompanhar a TMA renal. A terapêutica tripla composta por glucocorticóides, anticoagulação e plasmaférese ou imunoglobulinas mostra uma melhoria da sobrevivência [19,20].

A esclerose sistémica com crise renal pode apresentar-se clinicamente com hemólise e trombocitopenia e fragmentócitos [21]. Neste caso, é necessário um esclarecimento do diagnóstico diferencial de outras causas de MAHA. De um modo geral, uma biópsia renal para distinguir entre diferentes causas de AMT não é útil nem objetiva.

Anemia macrocítica hipercrómica

Uma possível causa de anemia macrocítica hipercrómica em doentes submetidos a terapêutica com metotrexato é, para além de uma deficiência nutricional, a ingestão incorrecta ou não ingestão de ácido fólico com a consequente deficiência de ácido fólico. A substituição do ácido fólico (no dia seguinte à toma do metotrexato) e a educação sobre o modo de ação do metotrexato são geralmente suficientes para este efeito.

Pancitopenia

Um caso especial de anemia é a pancitopenia imunomediada nas doenças auto-imunes. O lúpus eritematoso sistémico, embora raro, pode apresentar-se com pancitopenia (geralmente também no diagnóstico inicial). Menos frequentemente, as doenças auto-imunes, como a sarcoidose, a síndrome de Sjögren, a esclerose sistémica ou a artrite reumatoide, também podem levar a pancitopenia imunomediada, mas normalmente apresentam-se mais como monocitopenia ou bicitopenia. Para além de uma doença hemato-oncológica ou de uma causa infecciosa, deve ser sempre considerada para o diagnóstico diferencial uma causa tóxica relacionada com medicamentos devido a metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina ou outras substâncias. A pancitopenia periférica no LES também pode ocorrer com o envolvimento de outros órgãos, como polisserosite, nefrite lúpica, artrite, envolvimento do SNC, esplenomegalia ou envolvimento da pele. A aspiração da medula óssea deve ser efectuada em casos pouco claros e, classicamente, mostra um quadro hipocelular com necrose da medula óssea no LES [22]. Uma complicação rara e potencialmente fatal do LES é a síndrome de ativação macrofágica (HLH-MAS). Níveis de ferritina muito elevados são um sintoma clássico e uma expressão de atividade auto-inflamatória aumentada. A mielofibrose induzida por autoimunidade é uma raridade, pelo que só deve ser diagnosticada após a exclusão de doenças hemato-oncológicas [23].

Em termos terapêuticos, a imunossupressão é o principal tratamento para a pancitopenia imunomediada devida ao LES. Recomenda-se uma terapêutica de curto prazo com prednisolona e terapias imunomoduladoras básicas com hidroxicloroquina, MMF ou azatioprina [24,25]. Na doença persistente, pode ser administrada terapêutica com ciclofosfamida, rituximab, belimumab ou anifrolumab [24–26].

Literatura:

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