Las enfermedades autoinmunes como causa de anemia

La anemia es un fenómeno frecuente en la atención médica rutinaria, cuyas causas pueden ser múltiples. La anemia hace referencia a una reducción de los niveles de hemoglobina y hematocrito. El valor de corte de la hemoglobina para las mujeres adultas es <12 g/dl (<7,44 mmol/l) y para los hombres adultos <13 g/dl (<8,06 mmol/l). Este artículo examinará más de cerca las enfermedades autoinmunes en particular como causa de anemia.

La anemia es un fenómeno frecuente en la atención médica rutinaria, cuyas causas pueden ser múltiples. La anemia hace referencia a una reducción de los niveles de hemoglobina y hematocrito. El valor de corte de la hemoglobina es <12 g/dl (<7,44 mmol/l) en las mujeres adultas y <13 g/dl (<8,06 mmol/l) en los hombres adultos. Para el hematocrito, el valor de corte se fijó en <38% para las mujeres adultas y <42% para los hombres adultos [1]. A continuación se realiza otra clasificación en función del volumen medio de glóbulos rojos (VCM) y de la hemoglobina corpuscular media (HCM). Este artículo examinará más de cerca las enfermedades autoinmunes en particular como causa de anemia.

Anemia microcítica hipocrómica

La causa más común de la anemia microcítica hipocrómica es la anemia ferropénica (AIF). La ferropenia de almacenamiento debe distinguirse de la eritropoyesis ferropénica y de la anemia ferropénica (Tab. 1). La medición de la transferrina (TF), la saturación de transferrina, el receptor soluble de transferrina (sTfR), la ferritina y el índice de ferritina sirve para clasificar el estadio actual y ayuda a aclarar los diagnósticos diferenciales. Un valor bajo de ferritina es típico y muy sensible para detectar una carencia de hierro, incluso en una fase temprana. Sin embargo, la ferritina pertenece a las proteínas de fase aguda y puede elevarse especialmente en la inflamación crónica. La terapia de la eritropoyesis ferropénica o de la ferropenia manifiesta reside en la eliminación de las causas y en las sustituciones orales o intravenosas de hierro. Una terapia exitosa muestra un aumento de los niveles de hemoglobina y reticulocitos tras sólo una semana. La fórmula de Ganzoni puede utilizarse para calcular la demanda de hierro necesaria (Fig. 1) [2].

El diagnóstico diferencial de la anemia microcítica hipocrómica puede incluir la anemia inflamatoria (ACD) y también puede combinarse con la anemia ferropénica. Especialmente útil para distinguir la ferropenia y la DCA es la medición del receptor soluble de transferrina. Este valor es un marcador de la eritropoyesis que, sin embargo, no se ve afectada por la inflamación crónica [3].

Fisiopatológicamente, la DCA se caracteriza por un aumento de la liberación de hepcidina del hígado, desencadenada por diversas citoquinas (entre ellas IL-6, IL-1β). La hepcidina se une al transportador transmembrana de hierro (FP1) e impide así la absorción enteral de hierro. Además, hay una mayor retención de hierro intracelular en los macrófagos. A continuación, los macrófagos fagocitan los eritrocitos viejos y dañados, pero sin reciclar el hierro.

Otra causa es la reducción de la eficacia de la cascada de señalización JAK/STAT en el receptor de la eritropoyetina, que es inhibida por la IL-1 y el TNF, entre otros (Fig. 2) [4]. Debido a esta fisiopatología, el tratamiento de la enfermedad autoinmune con la consiguiente reducción de la actividad inflamatoria debe ser el primer paso terapéutico. Los pacientes con anemia ferropénica combinada y DCA se benefician de los suplementos de hierro. El nivel de hepcidina puede utilizarse para ayudar a decidir sobre la suplementación con hierro oral o intravenoso. Sin embargo, no es una herramienta de medición definitiva [4,5]. En un estudio aleatorizado, se demostró la no inferioridad de la suplementación con hierro por vía intravenosa frente a la oral en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en remisión o con actividad leve [6]. Además de la suplementación de sales de hierro(II), que a menudo puede provocar problemas gastrointestinales, la suplementación oral de maltol de hierro(III) es ahora también eficaz y está aprobada [7].

Anemia normocítica normocrómica

En la anemia normocítica normocrómica, la medición del recuento de reticulocitos puede ser útil. Por ejemplo, puede estar elevada en hemorragias subagudas o hemólisis. Un recuento bajo de reticulocitos no descarta la hemólisis y depende de las reservas de hierro, las infecciones o las reacciones autoinmunes contra las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea. La medición del índice de respuesta de la médula ó sea (IRMO) es útil para la diferenciación [8].

Los parámetros de hemólisis (Tab. 2 ) deben utilizarse para diagnosticar la anemia hemolítica. En particular, si se sospecha una anemia hemolítica microangiopática, deben determinarse los fragmentocitos (Fig. 3) . Puede hacerse una subdivisión de las anemias hemolíticas en anemias hemolíticas corpusculares y extracorpusculares.

Las anemias hemolíticas autoinmunes (AIHA) pertenecen a las anemias extracorpusculares. Existen diferentes criterios de diagnóstico para la AIHA. En un SLR, el criterio más utilizado para una AIHA es “anemia hemolítica con prueba de antiglobulina directa positiva y exclusión de otras causas” [9]. Fisiopatológicamente, en la AIHA se produce una respuesta inmunitaria contra los antígenos de los eritrocitos autólogos [10]. La distinción entre una forma primaria y una secundaria es incoherente. Sin embargo, la forma primaria suele denominarse idiopática [9]. En más detalle, los anticuerpos contra el calor se distinguen de los anticuerpos contra el frío (Tab. 3) . En raras ocasiones, también hay AIHA mixta, hemoglobinuria paroxística por frío (PCH/AIHA del tipo Donath-Landsteiner) y AIHA atípica. Los anticuerpos fríos de causa linfoproliferativa también se denominan a veces en la literatura “enfermedades por aglutininas frías” (EAG). Los anticuerpos contra el frío en el lupus eritematoso sistémico (LES), la neumonía por micoplasma, la infección por VEB o el linfoma agresivo también se conocen a veces como “síndrome de aglutinina fría” (CAS) [9].

Los anticuerpos fríos son del tipo IgM y se dirigen en su mayoría contra el antígeno “I” o “i” de los eritrocitos. Los enlaces se producen a través de fuerzas de van der Waals y enlaces de hidrógeno, que son más frecuentes a temperaturas más frías, teniendo en cuenta el movimiento molecular browniano. Los anticuerpos térmicos son en su mayoría del tipo IgG y están dirigidos contra el complejo rhesus o el antígeno glicoforina. Desde el punto de vista celular, se habla de un desequilibrio de las células reguladoras T CD4+/CD25+, una mayor actividad de las células TH17, el mimetismo molecular y las “especies reactivas del oxígeno” (ROS) como causas de la AIHA [11].

Desde el punto de vista diagnóstico, es necesario realizar una prueba de antiglobulina directa (DAT) si se sospecha de AIHA. Detecta inmunoglobulinas (principalmente IgG, raramente también IgM, IgA o C3d de forma condicional) en la membrana eritrocitaria. En el 5-10% de las AIHA, la DAT puede seguir siendo negativa [11]. Los valores de corte para los títulos de anticuerpos en frío se definen de forma diferente, pero suelen estar en un intervalo entre 64-500 (a 4 °C) [9].

Debe realizarse una biopsia de médula ósea especialmente en los casos de AIHA de causa poco clara, sobre todo en los casos de edad avanzada (>60 años), sintomatología B, hepatoesplenomegalia o citopenias en la sangre periférica, con el fin de excluir una causa hemato-oncológica.

El tratamiento de la AIHA depende del tipo de anticuerpo y de la gravedad. Se recomienda la suplementación con ácido fólico en todos los niveles de gravedad. La AIHA grave con anticuerpos contra el calor se trata primero con metil o prednisolona. La prevención contra el frío en la AIHA con anticuerpos contra el frío debe considerarse como profilaxis primaria. En la AIHA grave con anticuerpos fríos, puede administrarse terapia con rituximab. La plasmaféresis sólo aporta beneficios temporales y debe reservarse para cuadros graves de la enfermedad. Los enfoques terapéuticos modernos consisten en bloquear el sistema del complemento, el receptor de IL-2, la fosfatidilinositol 3-quinasa o el eje mTOR [11].

El LES, en particular, puede provocar una anemia hemolítica con anticuerpos contra el calor. Para la AIHA leve, suele bastar con una inyección oral de prednisolona; para la AIHA grave, debe administrarse un tratamiento intravenoso con metilprednisolona o aumentar la inmunosupresión con rituximab, azatioprina, micofenolato mofetil (MMF) o ciclofosfamida [12]. Una revisión sistemática de la literatura también ha demostrado que los pacientes con LES y síndrome antifosfolípido tienen un riesgo 2,8 veces mayor de anemia hemolítica [13].

Otra causa de anemia extracorpuscular es la anemia hemolítica microangiopática (AHMA). Clínicamente, además de hemólisis, hay trombocitopenia y fragmentocitos como consecuencia de los microtrombos que se han formado. Un subtipo de MAHA es la microangiopatía trombótica (MAT), que puede subdividirse en púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), MAT asociada a infección y MAT mediada por complemento (MAT-CM) (Fig. 4). Diagnósticamente, debe determinarse el ADAMTS13, que está disminuido en la PTT. La determinación de bacterias productoras de shigatoxina (incluidas O157:H7, Shigella dysenteriae tipo I) en las heces puede ser útil para diagnosticar la MAT inducida por shigatoxina (también llamada SHU-ST). Mucho más raramente, la infección neumocócica también puede provocar una MAT asociada a la infección [14]. La determinación de diferentes factores del complemento, así como de anticuerpos contra el factor H, puede ser útil en la CM-TMA. Sin embargo, un nivel normal de factores del complemento no descarta la MAT-CM. El anticuerpo monoclonal recombinante C5 eculizumab está disponible terapéuticamente para la MAT-MC. La terapia de la PTT consiste en la inmunosupresión con prednisolona o metilprednisolona, rituximab y el fragmento de anticuerpo contra el FvW caplacizumab [15]. En el caso de una MAT asociada a una infección, se administra una terapia de apoyo. Existen informes de casos de un posible beneficio de la plasmaféresis con sustitución de albúmina [16].

De forma diferencial, la MAHA también puede estar causada por ciertas enfermedades autoinmunes. El término MAHA inducido por la autoinmunidad no es uniforme. Entre otros, también se utiliza el término MAT inducida por autoinmunidad. El lupus eritematoso sistémico puede ser la causa de TMA/MAHA, esto se ha demostrado particularmente en la nefritis lúpica. Las manifestaciones fisiopatológicas incluyen la sobreactivación de las vías clásica y alternativa de la cascada del complemento. El depósito renal de C4d y la reducción de los niveles séricos de factor H parecen estar asociados a un mal pronóstico renal [17]. Existen informes de casos sobre el uso de eculizumab, pero algunos de ellos no han podido reproducirse [18]. La terapia inmunosupresora intensificada con metilprednisolona, MMF o ciclofosfamida se utiliza a menudo como alternativa [17]. En raras ocasiones, el síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS) puede acompañar a la MAT renal. La terapia triple consistente en glucocorticoides, anticoagulación y plasmaféresis o inmunoglobulinas muestra una mejora de la supervivencia [19,20].

La esclerosis sistémica con crisis renal puede presentarse clínicamente con hemólisis y trombocitopenia y fragmentocitos [21]. En este caso, es necesario aclarar el diagnóstico diferencial de otras causas de MAHA. En general, una biopsia renal para distinguir entre las distintas causas de MAT no es útil ni tiene sentido.

Anemia macrocítica hipercrómica

Una posible causa de anemia macrocítica hipercrómica en pacientes sometidos a terapia con metotrexato es, además de una deficiencia nutritiva, la incorrecta o nula ingesta de ácido fólico con la consiguiente deficiencia de ácido fólico. Para ello suele bastar con una sustitución de ácido fólico (al día siguiente de tomar metotrexato) y educación sobre el modo de acción del metotrexato.

Pancitopenia

Un caso especial de anemia es la pancitopenia inmunomediada en las enfermedades autoinmunes. El lupus eritematoso sistémico, aunque poco frecuente, puede presentarse con pancitopenia (normalmente también en el diagnóstico inicial). Con menor frecuencia, las enfermedades autoinmunes como la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, la esclerosis sistémica o la artritis reumatoide también pueden provocar pancitopenia inmunomediada, pero suelen presentarse más como monocitopenia o bicitopenia. Además de una enfermedad hemato-oncológica o una causa infecciosa, siempre debe considerarse para el diagnóstico diferencial una causa tóxica relacionada con fármacos debida al metotrexato, la ciclofosfamida, la azatioprina u otras sustancias. La pancitopenia periférica en el LES también puede presentarse con afectación de otros órganos, como poliserositis, nefritis lúpica, artritis, afectación del SNC, esplenomegalia o afectación cutánea. El aspirado de médula ósea debe realizarse en los casos poco claros y clásicamente muestra una imagen hipocelular con necrosis de la médula ósea en el LES [22]. Una rara complicación potencialmente mortal del LES es el síndrome de activación de macrófagos (HLH-MAS). Los niveles muy elevados de ferritina son un síntoma clásico y una expresión de una mayor actividad autoinflamatoria. La mielofibrosis inducida por autoinmunidad es una rareza y, por lo tanto, sólo debe diagnosticarse tras la exclusión de una enfermedad hemato-oncológica [23].

Desde el punto de vista terapéutico, la inmunosupresión es el principal tratamiento de la pancitopenia inmunomediada debida al LES. Se recomienda una terapia a corto plazo con prednisolona y terapias inmunomoduladoras básicas con hidroxicloroquina, MMF o azatioprina [24,25]. En la enfermedad persistente, puede administrarse terapia con ciclofosfamida, rituximab, belimumab o anifrolumab [24–26].

Literatura:

1. Herold G: Innere Medizin 2021; 32.
2. Ganzoni AM: Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweiz Med Wochenschr 1970; 100(7): 301–303.
3. Elstrott B, et al.: The role of iron repletion in adult iron deficiency anemia and other diseases. Eur J Haematol 2020; 104(3): 153–161.
4. Weiss G, et al.: Anemia of inflammation. Blood 2019; 133 (1): 40–50.
5. Cappellini MD, et al.: Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol 2017; 92(10): 1068–1078.
6. Reinisch W, et al.: A randomized, open-label, non-inferiority study of intravenous iron isomaltoside 1,000 (Monofer) compared with oral iron for treatment of anemia in IBD (PROCEED). AM J Gastroenterol 2013; 108(12): 1877–1888.
7. Gasche C, et al.: Ferric maltol is effective in correcting iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel disease: results from a phase-3 clinical trial program. Inflamm Bowel Disc 2015; 21(3): 579–588.
8. Barcellini W, et al.: Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers 2015; 2015 635670.
9. Hill QA, et al.: Defining autoimmune hemolytic anemia: a systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv 2019; 3(12): 1897–1906.
10. Jager U, et al.: Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev 2020; 41 100648.
11. Michalak SS, et al.: Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives. Immun Ageing 2020; 17(1): 38.
12. Fayyaz A, et al.: Haematological manifestations of lupus. Lupus Sci Med 2015; 2(1): e000078.
13. Bernardoff I, et al.: Antiphospholipid antibodies and the risk of autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 2022; 21(1): 102913.
14. Thompson GL, et al.: Diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathy. Int J Lab Hematol 2022; 44(1): 101–113.
15. Dutt T, et al.: Real-world experience with caplacizumab in the management of acute TTP. Blood 2021; 137(13): 1731–1740.
16. Hopkins CK, et al.: A severe case of atypical hemolytic uremic syndrome associated with pneumococcal infection and T activation treated successfully with plasma exchange. Transfusion 2008; 48(11): 2448-2452.
17. Song D, et al.: The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2013; 15 (1): R12.
18. Brocklebank V, et al.: Complement C5-inhibiting therapy for the thrombotic microangiopathies: accumulating evidence, but not a panacea. Clin Kidney J 2017; 10(5): 600–624.
19. Rodriguez-Pinto I, et al.: The effect of triple therapy on the mortality of catastrophic anti-phospholipid syndrome patients. Rheumatology (Oxford) 2018; 57(7): 1264–1270.
20. Cervera R, et al.: Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the «CAPS Registry». J Autoimmun 2009; 32(3–4): 240-245.
21. Helfrich DJ, et al.: Normotensive renal failure in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1989; 32(9): 1128-1134.
22. Wanitpongpun C, et al.: Bone marrow abnormalities in systemic lupus erythematosus with peripheral cytopenia. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(6): 825–829.
23. Vergara-Lluri ME, et al.: Autoimmune myelofibrosis: an update on morphologic features in 29 cases and review of the literature. Hum Pathol 2014; 45(11): 2183–2191.
24. Fanouriakis A, et al.: Update omicronn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2021; 80 (1): 14–25.
25. Fanouriakis A, et al.: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78 (6): 736-745.
26. Chatham WW, et al.: Long-Term Safety and Efficacy of Anifrolumab in Adults With Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Phase II Open-Label Extension Study. Arthritis Rheumatol 2021; 73(5): 816–825.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(9): 4–9