A doença inflamatória intestinal crónica (DII) continua a ser difícil de controlar a longo prazo. 40 a 50 por cento dos doentes com DII têm recorrências frequentes, informou o Dr. Sharon Veenbergen de Roterdão na reunião anual da ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) de 2018 em Viena. Novos resultados da investigação microbiológica poderiam permitir no futuro fornecer uma terapia mais direccionada do que anteriormente. Estão também a ser investigados novos alvos promissores, dirigidos, por exemplo, contra as interleucinas e as proteínas endoteliais.
A composição do microbioma é conhecida por se correlacionar com o desenvolvimento de muitas doenças crónicas e tem potencial para novas possibilidades de diagnóstico e terapêuticas. O progresso é particularmente claro em doenças intestinais crónicas como a IBD; isto é ilustrado por dados de dois estudos de coorte em curso na Suíça [1]. Com base no microbioma, o diagnóstico correcto pode ser feito em mais de 80% dos doentes com doença de Crohn ou colite ulcerosa (CU), informou o professor privado Dr Pascal Juillerat, gastroenterologista do Inselspital Bern.
Foram examinadas cerca de 2000 amostras de fezes de quase 800 pessoas, incluindo quase 350 pacientes do Estudo de Coorte Suíço de DEC (www.ibdcohort.ch), bem como outros 156 pacientes de DEC e 240 pessoas de controlo da região de Berna. A colonização microbiana do intestino difere significativamente entre pacientes com DII e controlos, bem como entre pacientes de Crohn e CU, diz Juillerat. Uma perda de microrganismos favoráveis como o Faecalibacterium prausnitzii é particularmente perceptível nos pacientes de Crohn. Em contraste, as estirpes Gram-positivas Actinobacillus e Firmicutes foram detectadas significativamente mais frequentemente em doentes CU do que em controlos. Contudo, os projectos actuais concentram-se menos nas novas possibilidades de diagnóstico oferecidas pelo microbioma. Pelo contrário, observando as mudanças temporais no microbioma, novos conhecimentos sobre o curso do IBD e a resposta à medicação devem ser obtidos. A composição do microbioma correlaciona-se com fases inflamatórias e remissões e também com a resposta a, por exemplo, bloqueadores de TNF-alfa, Juillerat reportado.
A eficácia do transplante de microbiota fecal (FMT), que está a ser testada em ensaios em doentes com IBD, também pode aparentemente ser avaliada precocemente através de alterações características no microbioma do receptor. O Dr Sudarshan Paramsothy, gastroenterologista da Universidade de New South Wales em Sydney, apresentou os resultados do ensaio FOCUS controlado por placebo em doentes com colite ulcerosa [2]. Foram utilizadas amostras de fezes de diferentes doadores para o FMT. Como a diversidade da flora intestinal aumentou após a FMT, também aumentou a hipótese de remissão, informou Paramsothy. Globalmente, a remissão clínica ou resposta endoscópica foi alcançada em 27% dos pacientes da CU com FMT neste estudo (vs. 8% placebo).
Houve também indicações de uma ligação entre estirpes bacterianas específicas na flora intestinal e uma resposta ou falha no tratamento. Remissões correlacionadas principalmente com Firmucites tais como Clostridium XVIII e Eubacterium hallii. Estas bactérias também foram associadas a vias metabólicas benéficas, tais como a biossíntese de ácidos gordos de cadeia curta ou a degradação do amido.
A associação entre algumas estirpes bacterianas e o fracasso de um FMT era ainda mais clara. Paramsothy, principalmente chamado Fusobacteria, mas também Sutterella, Veillonella, Escherichia, Prevotella e Haemophilus. Várias vias metabólicas foram também associadas à falta de remissão: Biossíntese de hemoglobina e lipopolissacarídeos (marcadores inflamatórios) e fosforilação oxidativa.
Foram também identificados perfis taxonómicos característicos associados a falhas de tratamento ou de resposta nas amostras de fezes doadoras. Estes resultados poderiam ser utilizados no futuro para melhor seleccionar doadores e doentes com DEC para FMT, Paramsothy resumiu.
Possível novo alvo em doentes pediátricos: Caminho metabólico IL-1
A procura de novos alvos de drogas no IBD é intensa. Os investigadores concentraram-se nas vias metabólicas interleucinas (IL) na IBD pediátrica. Em 10-15% da IBD infantil, os defeitos genéticos na via da IL-10 podem contribuir para o aparecimento da doença, informou Veenbergen, Centro Médico da Universidade Erasmus de Roterdão. Ainda é uma hipótese, disse ela, mas um subgrupo de pacientes com DII provavelmente tem uma função IL-10 subótima. Estes pacientes normalmente não respondem à terapia convencional e também não respondem aos bloqueadores de TNF-alfa. A função IL-10 deficiente é também acompanhada por alterações na expressão IL-1β, que poderia eventualmente ser utilizada em diagnósticos. Os anticorpos anti-IL-1 são provavelmente também os mais promissores como uma abordagem terapêutica inovadora.
Um pouco mais próximo da aplicação para doentes com doença de Crohn moderada a grave são novos anticorpos monoclonais dirigidos contra proteínas endoteliais – por exemplo, o anticorpo SHP647 contra a proteína MAdCAM-1 está a ser testado na fase 2 em doentes com Crohn refratário – e o inibidor oral Janus kinase-1 upadacitinib (fase 2).
Para pacientes com doença de Crohn resistente a terapias severas, os transplantes autólogos de células estaminais hematopoiéticas (aHSCT) também oferecem uma oportunidade de voltar a controlar a doença. Segundo o registo europeu da EBMT (European Society for Bone and Marrow Transplantation), 99 pacientes de 27 centros foram tratados principalmente para a doença de Crohn com aHSCT entre 1997 e 2015. Estão disponíveis dados detalhados sobre 82 pessoas tratadas, informou o Professor Dr. John Snowden de Sheffield, Reino Unido [3]. Um ano após o HSCT, 43% dos pacientes ainda se encontravam em remissão. No entanto, três quartos dos pacientes tiveram de retomar o tratamento medicamentoso, após uma mediana de dez meses. Muitos pacientes responderam novamente a medicamentos que anteriormente tinham perdido o seu efeito. A cirurgia tinha-se tornado necessária em 37% dos pacientes. A toxicidade do aHSCT mostrou o perfil familiar nos pacientes de Crohn, disse Snowden. 27% dos doentes desenvolveram uma infecção durante a terapia, 11% desenvolveram uma doença auto-imune secundária, na sua maioria da glândula tiróide, e cinco doentes (de 82) desenvolveram um novo cancro. No entanto, muitas perguntas sobre o TSHSC nos pacientes de Crohn continuam sem resposta, disse o hematologista britânico, especialmente sobre a selecção correcta dos pacientes.
“Não deve ser esquecido, com novas opções terapêuticas no horizonte, que as terapias disponíveis não se esgotam muitas vezes. Muitos pacientes nem sequer querem ser tratados com terapia medicamentosa intensiva”, sugeriu o Dr. Corey Siegel do Centro IBD Dartmouth-Hitchcock no Líbano, EUA, “quer por medo de efeitos secundários, quer por ignorância do risco de complicações”. Siegel e os seus colegas avaliaram num estudo o benefício de um aconselhamento mais detalhado dos pacientes de Crohn sobre os benefícios de uma terapia de combinação intensiva precoce com um biológico mais um imunomodulador, de acordo com Siegel “a maior hipótese de remissão sem esteróides”. Os 133 participantes no grupo de intervenção foram informados sobre a sua doença e os benefícios e riscos da terapia combinada com a ajuda de um vídeo de 25 minutos na Internet. Além disso, foi fornecido aos pacientes um instrumento para avaliar o seu risco pessoal de complicações. Resultado: Um quarto dos pacientes optou pela terapia combinada, no grupo de controlo apenas 5%. Nenhuma terapia foi desejada por apenas 1% do grupo de intervenção contra 18% no grupo de controlo. Remédio simples, grande efeito.
Fonte: ECCO 2018, Viena, 14-17 de Fevereiro de 2018. Sessão Científica 7: Bolsas e Subsídios ECCO (16.02.2018, 15.30-16.10); apresentações de Veenbergen, Paramsothy e Juillerat. Sessão Científica 8: Horizontes IBD (16.02., 16.10-17.10), palestra Snowden. Apresentação oral digital 8: estratégias de tratamento (16.02., 17.20-18.20),
Palestra Siegel.
Literatura:
- Estudo de coorte suíço do IBD: www.ibdcohort.ch
- Paramsothy S, et al: Transplante de microbiota fecal intensiva multidonor para colite ulcerosa activa: um ensaio aleatório controlado por placebo. Lancet 2017; 389(10075): 1218-1228.
- Snowden J, et al: Transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (AHSCT) na doença de Crohn grave: uma revisão em nome da ECCO e EBMT. J Crohns Colitis 2018, epub 8 de Janeiro. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx184)
PRÁTICA DO GP 2018; 13(4): 43-44
